Cancer Res：卵巢癌借助干细胞推动其转移

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Cancer Res：卵巢癌借助干细胞推动其转移! p) u9 ?! E- x( W1 s! j
时间：2014年12月5日   来源：生物通1 H4 f* ]3 D% x* P8 }/ ]

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9 U- {+ J6 V% ^( P. `7 F　　最近，来自莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究表明，卵巢癌可利用腹部组织来源的一种特定类型成人干细胞，来推动它们的生长。相关研究结果发表在上周的《Cancer Research》杂志，该研究提出了一种新方法，通过扰乱促使癌细胞茁壮生长的代谢过程，来靶定侵袭性卵巢癌。
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生物通报道：最近，来自莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究表明，卵巢癌可利用腹部组织来源的一种特定类型成人干细胞，来推动它们的生长。相关研究结果发表在上周的《Cancer Research》杂志，该研究提出了一种新方法，通过扰乱促使癌细胞茁壮生长的代谢过程，来靶定侵袭性卵巢癌。" d0 z" G; e0 m& V* V

! j( J8 m, w( {; c& a9 C) v1 o9 E: m本文第一作者、莱斯大学的Deepak Nagrath称：“这种特定类型的干细胞，被称为‘大网膜脂肪基质细胞’或O-ASCs，与卵巢癌的增殖、迁移和耐药性有关，但是这类干细胞的确切作用是未知的。我们发现，O-ASCs供给癌细胞生产一氧化氮所需要的代谢物，一氧化氮被认为是一种重要的信号分子，能够增加血流量。”9 v# S8 R$ H7 m+ b& [8 ?0 m- ^
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Nagrath是莱斯大学人类疾病系统生物学实验室主任，主要从事各类癌症独特代谢谱的分析。在80年前，癌症研究人员第一次发现，癌细胞与正常细胞之间存在代谢差异，当时德国化学家Otto Warburg因发现癌细胞比正常细胞产生更多的糖酵解能量，而获得了诺贝尔奖。几十年来，科学家们相信“Warburg效应”适用于所有癌症，但是Nagrath实验室及其他研究人员发现，每种癌症都有它自己的代谢特征。
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8 v6 h( q  J' Q/ R9 x& W例如，在5月份发表的一项研究中，Nagrath及其同事发现，高度侵袭性卵巢癌细胞是谷氨酰胺依赖的，剥夺细胞的谷氨酰胺外部来源——就像一些实验性药物那样，从而就是在实验室杀死晚期卵巢癌细胞的一种有效途径。
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! E" p) c! g( a7 i0 E5 J在这项新研究中，Nagrath实验室研究生、共同作者Bahar Salimian，进行了一系列实验，研究O-ASCs和卵巢癌细胞之间的复杂相互作用。
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O-ASCs是存在于大网膜的一种成人干细胞，大网膜是下腹部的一层组织，是卵巢癌最经常转移的部位。先前的研究表明，卵巢癌细胞可比正常卵巢细胞产生更多的一氧化氮。卵巢癌细胞既能消耗它们的精氨酸（它们生产一氧化氮的原料）供应，也能分泌瓜氨酸，是精氨酸——一氧化氮转换的一个副产品。7 L9 V' M6 h% W' }, L
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Salimian说：“当我们在实验室共同培养这两种类型细胞时（癌细胞和O-ASCs），我们发现，癌细胞会利用干细胞分泌的精氨酸，而且癌细胞通过燃烧精氨酸，释放瓜氨酸，这反过来又导致干细胞产生更多的精氨酸。”
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: e! U: \1 R& V1 x4 t3 `4 E% E$ y- {Nagrath说，干细胞和癌细胞之间这种相互依赖的关系，能够使卵巢肿瘤细胞免于一些正常的代谢压力，否则它们的成长过程将面临着竞争，同时也让它们能够抵御来自一些化疗药物的攻击。
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Nagrath说：“我们的研究结果表明，O-ASCs可通过增加一氧化氮水平，上调糖酵解并降低癌细胞的氧化应激。我们还明显地发现，O-ASC介导的癌细胞耐药性，可以通过改变肿瘤依赖的一氧化氮平衡而得以逆转。”( w' \( D: x, g% `. |% T
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Nagrath说，可破坏干细胞和癌细胞之间信号的一种多药物鸡尾酒疗法，可以打乱卵巢癌赖以转移生长的代谢平衡。
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; G) w1 P0 ~, [Nagrath表示：“用L-精氨酸酶靶定所分泌的精氨酸的组合方法，以及用一氧化氮合成抑制剂L-NAME靶定微环境分泌的因子，可能是靶定卵巢癌和子宫内膜癌的一种可行疗法。”
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3 _; a' D5 @! d7 L/ @7 [延伸阅读：白血病抗体疗法也可治疗卵巢癌  s& L" M' o) z$ r, a6 w
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8 `! L  V! w7 i& t6 o原文摘要：
2 ?% t: F3 P7 l9 t# n& q) CNitric oxide mediates metabolic coupling of omentum-derived adipose to ovarian and endometrial cancer cells  ~) M- B* t/ W
Abstract: Omental adipose stromal cells (O-ASCs) are multipotent population of mesenchymal stem cells contained in the omentum tissue which promote endometrial and ovarian tumor proliferation, migration and drug resistance. The mechanistic underpinnings of O-ASCs role in tumor progression and growth are unclear. Here, we propose a novel nitric oxide (NO) mediated metabolic coupling between O-ASCs and gynecological cancer cells in which O-ASCs support NO homeostasis in malignant cells. NO is synthesized endogenously by the conversion of L-arginine into citrulline through nitric oxide synthase (NOS). Through arginine depletion in the media using L-arginase and NOS inhibition in cancer cells using L-NAME, we demonstrate that patient derived O-ASCs increase NO levels in ovarian and endometrial cancer cells and promote proliferation in these cells. O-ASCs and cancer cell cocultures revealed that cancer cells utilize O-ASCs-secreted arginine and in turn secrete citrulline in the microenvironment. Interestingly, citrulline increased adipogenesis potential of the O-ASCs. Furthermore, we found that O-ASCs increased NO synthesis in cancer cells which led to decrease in mitochondrial respiration in these cells. Our findings suggest that O-ASCs upregulate glycolysis and reduce oxidative stress in cancer cells by increasing NO levels through paracrine metabolite secretion. Significantly, we found that O-ASC mediated chemoresistance in cancer cells can be deregulated by altering NO homeostasis. A combined approach of targeting secreted arginine through L-arginase, along with targeting microenvironment secreted factors induced increased NO synthesis in cancer cells using L-NAME, may be a viable therapeutic approach for targeting ovarian and endometrial cancers.