Science：为细胞分裂助力（附原文）

yinfuhua

4 P" n5 R6 ^, U/ p2 |* c- R
; x+ a8 ?. B% j3 {% m  ZScience：为细胞分裂助力
3 |) u; \- S: [# D' _2014-12-09 1 来源：生物360 作者：YORK
) E6 Q+ n6 R5 N3 @; R9 z# I, v- _' I' _- \' ]; S) y
研究发现，细胞的分裂与线粒体蛋白（mitochondrial protein）的转运相关。
+ u3 ]6 o) {" p" P生存就意味着需要生长（grow）、反应（respond）、复制（reproduce）和适应（adapt）。所有这些过程都需要能量，而大多数真核生物的能量供应都需要依靠线粒体的氧化磷酸化作用（oxidative phosphorylation）。除此之外，线粒体也参与了很多非常重要的细胞生理过程，比如凋亡（apoptosis）和钙离子信号通路等。因此，线粒体的功能与细胞密切相关，但我们对相关的作用机制才刚刚开始有所了解。Harbauer等人向我们介绍了他们的研究成果。他们发现，细胞分裂周期与线粒体蛋白转运密切相关，而且就是线粒体蛋白转运为细胞周期提供了动力。: u+ s, U/ X  k' P2 W* x# I; A
为了维持线粒体的功能，也为了确保细胞能够生存，新合成的线粒体蛋白都需要从合成处——胞质转移到线粒体里。各种细胞生理途径用它们各自的蛋白质为线粒体的各个组份提供了充足的“物资”。那么这些转运过程是如何与成分复杂的细胞整合到一起的？它们又是如何适应细胞的需要的？关于这些问题，我们也是直到最近才刚刚开始了解的。一个让我们意想不到的发现就是，线粒体蛋白转位（mitochondrial protein translocation）过程是受到胞质酶（cytosolic enzymes）和线粒体酶（mitochondrial enzymes），主要是蛋白激酶调节的。这些激酶的主要作用底物就是外膜转运酶（translocase of the outer membrane, TOM）。这种蛋白起到了大门的作用，几乎所有的线粒体蛋白前体蛋白都需要通过这道大门进入线粒体。; b3 q) I8 @0 T
Tom6蛋白是TOM复合体的组成部分，如图所示，该蛋白（转录水平上）的表达受到了细胞周期的调控。因此，Harbauer等人对出芽酵母（budding yeast）细胞周期里Tom6蛋白的命运进行了研究。他们发现，在G2期向M期转化的过程中，Tom6蛋白的表达量急剧增加。进而发现了细胞周期素依赖性蛋白激酶1（cyclin-dependent kinase 1, Cdk1），以及cyclin Clb3对胞质Tom6蛋白第16位丝氨酸的磷酸化作用。这种磷酸化修饰作用增加了Tom6蛋白进入线粒体外膜的速度。
5 ~  O: E# A. `& E" s) [, ^( U. q
' b6 z, M2 ?. U线粒体与有丝分裂。研究发现，在细胞周期的M期，TOM6基因的转录产物mRNA及其表达产物TOM6蛋白的丰度都有明显的增加。Cdk1-Clb3蛋白可以磷酸化修饰TOM6蛋白，帮助其进入线粒体。进而促进TOM复合体的生物合成。TOM复合体能够帮助Mgm1蛋白和Fzo1蛋白进入线粒体，这两种蛋白都能够促进氧化磷酸化作用，为细胞在M期进行有丝分裂提供了充足的能量供应。: B6 y1 d- ?. `
Tom6蛋白是一种非常典型的尾部锚定蛋白（tail-anchored protein）。线粒体转入蛋白1（mitochondrial import protein 1, Mim1）能够促进Tom6蛋白插入线粒体外膜。然后Tom6蛋白会组装进入TOM复合体，该过程主要受分选（sorting）和组装机制（assembly machinery）调控。Mim1蛋白自身则受到依赖酪蛋白激酶2的磷酸化作用（casein kinase 2–dependent phosphorylation）的调控，从而起到促进Tom20和Tom70蛋白等TOM复合体组份进入线粒体的作用。Mim1蛋白的这种功能交替现象就将线粒体的输入功能与细胞的代谢功能有效地联系到了一起。. E2 ^, ]& e7 i( p$ p% W- c
随着整合到线粒体膜中的、稳态的Tom6蛋白的数量越来越多，这些经磷酸化修饰的Tom6蛋白会促进TOM复合体的生物合成。不过随着TOM复合体的数量的不断增加，却并没有导致本质上的前体转运活动（precursor translocation）出现明显增加，只不过往线粒体里转入很少的一些底物，包括线粒体基因组维持蛋白1（mitochondrial genome maintenance 1,Mgm1），同时Fzo1蛋白（fuzzy onions 1）被激活。这种对转运底物的选择性是从何而来的呢？Tom6蛋白被磷酸化作用修饰的胞质结构域能够识别Mgm1的靶向信号，从而促使其转运进入线粒体。对于外层膜蛋白Fzo1则采用的是另外一套策略，Fzo1蛋白的跨膜片段和膜内片段都能够被Tom6蛋白识别。正如在之前观察到的那样，随着线粒体里这些Tom6蛋白的数量不断增多，就会刺激线粒体的呼吸链，进而输出大量的能量。Harbauer等人认为，线粒体的这种能量产出就为细胞分裂提供了大量的能量供应，尤其是为耗能极大的胞质分裂（cytokinesis）过程提供了充足的能量保证。不过有意思的是，Mgm1蛋白和 Fzo1蛋白分别都是线粒体内膜和外膜融合装置（fusion machinery）的组份。可能就是这些蛋白确保了线粒体融合及分裂过程的平衡，这对于哺乳动物细胞分裂过程中的线粒体分配作用至关重要。( o2 i* f0 U9 f/ v; X
Harbauer等人向我们介绍了线粒体的功能是如何通过信号通路、线粒体与其他细胞器之间直接的物理接触等途径来适应并满足细胞的需要。我们早在几十年前就已经发现了这些接触，只不过是到最近才开始了解这些接触的功能和分子层面的作用机制。我们一直认为，内质网（endoplasmic reticulum）与线粒体的直接接触有利于钙离子信号通路、脂质代谢，以及细胞分裂过程中的线粒体分裂及向子代细胞的分配，和自噬小体（autophagosome）的形成等。线粒体与胞膜、过氧化物酶体（peroxisomes）和空胞（vacuole）的接触也都已经被一一发现，但是这些接触的具体作用现在还不得而知。这些直接的接触让线粒体与细胞其他部分的生理过程也有了相互整合的机会。+ x5 f: r. \6 E& E4 y! }% T! `
Harbauer等人的发现拓展了我们对线粒体功能调控作用的认识和理解。与此同时，该研究也就线粒体功能及各种信号通路对于细胞分裂的发生、调控等方面的作用提出了更进一步的问题。很明显，这些信号通路有助于线粒体来满足有丝分裂的需要，而具体作用途径就是通过TOM复合体。但现在还不知道新合成的TOM复合体是否也会特异性的增加Mgm1 蛋白和Fzo1蛋白这些底物的输入。我们也不清楚各种基因，尤其是TOM6基因的转录mRNA产物的丰度都受哪些因素调控。我们相信，除了在细胞代谢发生改变，以及处于细胞分裂周期时，线粒体与细胞信号通路网络会发生整合之外，在细胞分化时同样也会进行这样的整合。阐明这种整合作用的调控机制，比如相关的信号通路，将是我们未来的一个重要研究课题。
  k/ i6 j6 Q/ l* ]9 P$ u# M( _原文检索：
1 ~, E4 ^& W6 h$ }8 YChristian Schulz and Peter Rehling. Powering the cell cycle. Science, 28 November 2014; DOI:10.1126/science.aaa2313; B% e& K. w0 U1 ^
3 [2 O' U" T6 O- a* r
' M: h; V) X4 G+ X0 {9 P( i4 N/ I: k
2楼原文 感谢hallok 提供

hallok

yinfuhua

回复 hallok 的帖子
! Y' N3 h! C! y" i( \
  D# j+ T8 }/ s9 }4 m' G# p# T: t谢谢提供原文。