“病原体”概念过时了

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孙学军：“病原体”概念过时了
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■孙学军) O; k# f; i/ J" ?7 `- `$ m

/ L" `3 Z1 o2 p/ n6 k19世纪80年代末，“病原体”开始被用来指能引起疾病的微生物。从那以后，科学家便一直在寻找细菌、真菌、病毒和寄生虫中造就其致病能力的特质，这也促使生物学领域出现一些重大发现，如确定了各种导致疾病的细菌、真菌及其毒素；研发出长期使用且效果可靠的疫苗，如白喉和破伤风疫苗，这些疫苗确实能通过促使人体产生让细菌毒素失效的抗体来抵御疾病。( [4 U+ S+ P( z# T  S

" s" P9 H2 U* o# C$ i3 ]# z% w) P但是，随着生物医学研究的深入，科学界慢慢体会到，所谓病原体的说法并不是那么让人满意，甚至病原体一词的使用已经成为制约科学家过于关注病原体本身，而忘记了疾病发生的根源其实是人体自己的异常改变。《自然》杂志日前撰文指出，病原体的概念到了该扔进历史垃圾堆的时候了。2 G8 |9 h& \; g  \' R
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“病原体”并非疾病唯一根源0 I2 w, ^# ?1 t& d5 M0 ?

) N* ?' P0 d. y. j+ j, q如果没有宿主，细菌并不可能引起疾病。例如让白喉患者死亡的是由白喉毒素激发的强烈炎症反应，包括喉咙上会阻碍呼吸的灰色厚假膜，一些葡萄球菌和链球菌株激发的白血球大规模活化导致了中毒性休克综合征的出现。
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( f1 q/ M' w4 ^) C' I1 s: Z疾病只是宿主和细菌之间相互作用产生的多种可能后果中的一种。这样的解释显而易见，也简洁明了。但是要注意这里没有使用“病原体”一词，使用病原体有忽视人体自身，将罪过全部归于细菌微生物的嫌疑，这甚至可能会妨碍治疗方法的发现。
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% G, b& _9 |2 s- p9 N4 l9 _) _4 [对于正在西非发生的埃博拉疫情，科研人员将更多注意力放在疾病和死者身上。尽管控制疾病暴发的关键线索或许可以从那些即使感染这种病毒，但身体依然健康的人身上寻找，但是，科学家更应该将重点放在宿主和细菌相互作用是否导致宿主损害以及这种损伤的原因，而不是简单地关注病毒细菌干了什么坏事。
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8 n$ A6 @9 u! j1 B在“病原体”一词被发明后的几十年内，许多“非病原体”同样也会对人体有害。如在上世纪50年代前，凝固酶阴性葡萄球菌和白色念珠菌很少会导致疾病，前者是人类皮肤上的一种正常菌，后者通常存在于健康人的阴道、口腔、内脏和皮肤上。但随着静脉内导管的使用，这种人为操作造成皮肤和血管之间形成通道，从而导致上述细菌引发的感染变得非常普遍。
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& f' h3 E1 Z5 Q( Y, D; O. T* }细菌和宿主的关系千变万化
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# e, u, Q: V, A1 J" F从上世纪60年代起，为了减少使用病原体的尴尬，微生物学家开始使用限定语来界定细菌。例如，“共生菌”用来描述寄生在宿主上或寄居于宿主内但不会引起伤害的细菌，比如寄居在人类肠道内的大肠杆菌；“定植者”指经常在正常人体内被发现，但也能导致疾病的生物体，比如葡萄球菌；“腐生物”是指同植物残体相关的生物体，包括真菌和烟曲霉菌。: \- p* D# U( F! A/ U, a
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但是，这远远不够。细菌和宿主的关系千变万化，如曲霉菌能使白血病患者出现严重的肺部疾病，一些大肠杆菌株则会引发腹泻和呕吐。在三分之一人群中，金黄色葡萄球菌表现得非常像“共生菌”，寄居在鼻腔内但不会引起任何伤害。+ @$ ~- e, m- ?! v1 g0 r

# @+ |- K4 [- I$ z* ^  S  z/ d8 k! U上世纪70年代，生物学家开始尝试辨别能造成致病性的微生物基因。研究人员删除基因或使其失活，以寻找那些编码的致病因子，即一些被认为使得细菌有能力入侵且寄居在宿主体内并引发疾病的分子。这种寻找与疾病相关的微生物基因或变异的活动一直持续到今天，如研究人员利用基因组学试图辨别金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、屎肠球菌株等细菌的毒性特征。7 I$ n) E0 O* o& t! a

% D2 p! _1 @# z: z+ @对于一些细菌而言，这种方法的确有效。如敲除炭疽杆菌的毒素和荚膜基因会使该细菌毒性减小，这种方法适用于制造疫苗。不过对于大多微生物来说，尤其是各种真菌，这种技术了无价值。过去20多年科学家一直苦于寻找使白念珠菌和曲霉菌引发疾病的基因基础。然而，科学家并没有确定出任何明确的单一致病基因，或者其根本不存在。
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在疫苗研究方面，认为所有细菌导致疾病都通过毒素的想法本身就是错误的。多数疫苗研究将焦点放在寻找致病分子，然后有针对性中和，很多情况下，这种策略确实很成功，尤其典型的是破伤风和白喉疫苗。
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5 ^7 J  ~$ x( Y- h8 ?( b但对于肺炎链球菌来说，那种认为抗体通过促使巨噬细胞杀死微生物，便可控制细菌的想法则过于简单化。仅凭一些人血液中出现肺炎链球菌抗体，并不能有力证明这个人不再会感染肺炎链球菌。很多靶向致病因子研制新疫苗的策略一直一无所获。结核杆菌和疟原虫就是最有名的两个棘手对象。
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有时候，本来是希望将病因子失活，结果反而导致疾病恶化。例如，感染结核杆菌的人群中，只有不到10%的人最终患上肺结核。在这些患者中，过度的免疫反应会摧毁肺部组织。因此，设计用来增加免疫反应的肺结核疫苗可能会加重患病风险。
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, y, z8 W& m* g# @% O( l把握感染性疾病的本质9 G6 ^6 P/ K+ i( }  d" `7 m
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“病原体”的用法不可能马上消失，但研究传染性疾病的专家需要坦白承认，这种描述确实存在局限性。: o  p6 i+ {7 J5 g7 o

: g, F. O' W: f/ o: _7 |利用基因组学研究人类微生物组学的科学家被迫接受这样一个现实，无数分子和各种细菌之间的相互作用共同构成了人体微生物组群。这些微生物在不同人群和不同发展阶段都不一样，而且和不同疾病与健康状况密切有关。
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- _* I( F0 _( N% M4 ?! H但是，关于传染性疾病的研究继续被各种简化概念主导，一个变量发生改变时其他变量均被假定保持不变。微生物学家倾向于将微生物看作是引发疾病的关键甚至是唯一因素，把宿主当成常量。免疫学家通常认为微生物是一个常量，而宿主反应是唯一变量。免疫学家经常将微生物注射进正常人体或被修改基因的动物体内，研究形成宿主反应的分子。免疫学和微生物学家参加不同的会议，阅读不同的期刊，申请不同机构的基金。
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' q( M4 t/ q; D( A) _( ~4 T当前最要紧的是，应利用新的分析工具对微生物和宿主变化进行同时分析，微生物对宿主的伤害可能是微生物，也可能是宿主自身的反应，或者两者兼有。只有这样才能真正把握感染性疾病的本质。# d* S& k7 y% g& c9 i! O) C7 H. d/ Q

: a- f, t+ b0 q5 c9 c- `, K+ D另外，机体自身的正常成分，尤其是细胞内ATP和HMGB1等分子，一旦大量释放到细胞外，或者细胞破坏导致细胞内容扩散，都可以引起类似于细菌感染一样的免疫炎症反应，这种免疫炎症反应在严重时一样可以造成严重的疾病，这说明所谓致病分子并没有严格的内外差别。我们总不能将机体自身的成分或自身细胞看成是病原体吧。
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（作者系第二军医大学教授）
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《中国科学报》 (2015-01-06 第7版 生物)