中国学者Nature子刊发表癌症干细胞成果

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一场输赢难定的博弈
/ O; y: c2 Y; u5 F9 |) p美科学家希望借干细胞靶向药物消灭癌症4 d, a7 m6 A1 Y  k6 _

" ?, q: W/ f+ a. \/ u  Z8 eRobert Weinberg是当今世界最有名的癌症生物学家之一，他在区分标志癌症发展的基因方面曾做出先驱工作。他见证过来来往往各种癌症疗法带来的希望。“无论好坏，我在这个领域已经工作了40年。但我们过去做过的许多工作已经在临床上被证明是没有用的。”如今迈入古稀之年，已是72岁高龄的他重新恢复了乐观。“这是我真正意义上第一次处于研发一种或多种有效试剂的岗位上，这些疗法将真正惠及癌症患者。”他说。
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这位美国麻省理工学院研究人员现正在孤注一掷，把一生的荣誉和投资人为他参与创立的一个公司注资的近2亿美元投向一个划分癌症治疗的大胆理论。Weinberg和其他研究人员主张，含有少量细胞的肿瘤是特殊的，因为它们很像生成正常组织的干细胞。他们相信，这些可以抵抗化疗并在治疗数月或是数年后恢复的癌症种子或许可以解释一些人常常经历的悲剧式复发。他们的想法是，把治疗目标瞄准这些癌症干细胞的特殊靶标，或许可以让癌症得到控制。
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Weinberg位于马萨诸塞州尼德汉姆的Verastem公司是若干个发起新一轮临床实验以找出该理论是否可以真正见效的其中一家公司。除了改变癌症治疗的希望之外，这场研究的资金赌注不可谓不巨大。如果临床实验成功，该领域另一家领袖企业OncoMed制药公司将会从主要制药公司那里赢得50亿美元的额外资助。
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# r# }# l7 j' Y) N5 r但正如Weinberg和该领域其他研究人员承认的那样，从这些实验中得出明确结论面临重重困难。和其他传统化疗不同，这些正在进行测试的药物并没有被寄予迅速缩小肿瘤的期望，因为它们的设计目的是杀死那些产生肿瘤细胞以及给肿瘤细胞提供营养的次一级微小细胞。因此不能直接了当地测定这种药物是否按照预定的方式起作用。实际上，对于实体瘤来说，研究人员缺乏检测癌症干细胞数量的简便、有效方法。' O6 f2 H- ~7 o9 V6 a
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模棱两可的癌症干细胞( y6 e$ F% T. C
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这些工作还面临一些根本性的质疑：很多人仍然不相信癌症干细胞会以不同于其他肿瘤细胞的形式存在，而且一些人认为这些公司是在炒作，或至少是在过度强调其存在前提。如果临床实验取得一次成功，将可以减少一些争议。“让干细胞疗法真正发挥效用，我认为所有研究癌症干细胞疗法的科研人员毋庸置疑都有相应的责任。”密歇根州立大学Ann Arbor说。8 W; X9 ^8 k& F" P- P
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癌症干细胞模型出现在上世纪90年代中期，当时加拿大多伦多大学细胞生物学家John Dick汇报称，他的研究团队从白血病患者血液中分离出罕见的细胞，该细胞可能在癌症中发挥关键作用。尽管这些病人血液中的白细胞发生了畸变，但是只有少数人的血液在注入大鼠体内后会产生新的白血病。与成熟的血红细胞不同，那些细胞看起来像是普通成年血红细胞被错误诱导后的版本。和正常的干细胞一样，癌症干细胞同样携带着不同的表面蛋白，并具备可再生性：它们可以分开并制造出一个常规癌细胞和一个新干细胞。
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其他研究团队随后也报告称在实体瘤如乳腺癌、结肠癌、脑癌、胰腺癌中发现明显的癌症干细胞。Dick和其他研究人员表示，这些细胞可能构成了1%~3%的多数实体瘤，并躲过了化疗和放射，部分上是因为大多数选择性治疗会迅速杀死分开的细胞，而癌症干细胞比其他良性细胞生长得更慢。经过潜伏期后，这些癌症干细胞随后会重新生成原始肿瘤或是转移到其他器官。
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然而，这些研究也存在问题。科学家通常会通过区分具有特定表面蛋白的细胞——被认为是干细胞的标志——在实体瘤中挑选出癌症干细胞。但是结果证明并非所有生成肿瘤的细胞都携带这种标记，而且构成大部分肿瘤的其他细胞有时也会携带这些表面蛋白。马里兰州巴尔迪莫约翰斯·霍普金斯大学癌症干细胞研究人员William Matsui说，依赖这些标记将会“产生误导”。
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从21世纪头10年末期开始，癌症干细胞研究热情已经激励了美国国家癌症研究所以及其他主要公司启动旨在标记干细胞活跃通道的小规模药物安全试验。这里的目标通道是那些被称为“音猬因子”的基因和切口家族基因控制的通道——以形成胚胎发育而为人所知。5 o* C& k+ L( n1 ^( S

1 r3 P+ O3 }! ~3 S8 e现在已经结束的首批药物试验结果令人沮丧。Matsui表示，这些药物经常产生许多副作用，主要是由于它们损坏了正常干细胞，比如那些需要重新生成肠壁的干细胞。即便是这些副作用可以得到管理，对于大多数癌症来说，这些药物在大型研究中并未显示出任何有效迹象。
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1 V2 Y+ S8 T) {% X, ~* d( v新药物“初见端倪”
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其中一种野毛茛（hedgehog）抑制剂确实已经上市：叫作维莫德吉（Erivedge）。但是仅获准在基底细胞癌——最常见的皮肤癌中使用，其中野毛茛标志着在所有良性细胞中扭曲的通道。因此，仍不明确这种药物是否确实可以通过在罕见癌症干细胞中积累来起作用。
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尽管早期研究的失败，一些化合物在初步试验中仍充分显示出前景，药物研发人员正在把它们推向更大规模的能效实验。OncoMed公司共同创始人、担任多家公司顾问的Wicha也把目标对准了癌症干细胞，他们在高校和公司统计了超过60家正在进行的实验，包括测试抗体或是旨在靶向癌症干细胞小分子的研究。大多数实验的设计目标是为了测试安全性，同时寻找产生能效的迹象。但其中一些则是更高级的二期试验，其中患者被随机分配服用实验药物或是常规药物，亦或是安慰剂——这是决定一种新药是否有效的经典方法。$ p* y9 {! n1 i3 d' U2 f0 l

* v* }0 S% m" F: X; O, \) hOncoMed公司研制的tarextumab—— 一种靶向切口蛋白通道的单克隆抗体——就是其中一种最新药物。该公司在2014年的一次会议上表示，在一项结合tarextumab与治疗胰腺癌（传统化疗很难见效的一类癌症）的两类常规药物安全实验中，经过8周至一年的治疗，29名患者83%的肿瘤被稳定下来或是缩小。OncoMed公司去年在胰腺癌和肺癌患者中开始了更大规模的tarextumab药物二期实验，该公司表示，正在研发的tarextumab和其他药物似乎不仅会通过杀死癌症干细胞起作用，而且可以把它们推送入各种可以通过化疗方法消灭的肿瘤细胞中。
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% W2 G) _5 x9 k* t7 D8 ZVerastem的策略是检测获批的药物以及其他化学药物黏附斑激酶（FAK）的能力，FAK是一种帮助肿瘤细胞相互黏贴在一起并让癌症干细胞存活下去的酶。Weinberg相信，如果在机体中阻止FAK就可以直接杀死癌症干细胞，而且还可以阻止主要肿瘤中少量癌症干细胞通过血流发生病灶转移。5 C$ ^4 g; M: u+ n0 g

* J! x* I, b, g( q8 [* t2 O该公司首批候选的FAK抑制剂—— 一种家畜抗生素——结果证明并未在临床试验中奏效。但是根据对10位间皮瘤患者前后组织切片检查，在手术切除肿瘤之前，这些患者被要求每天服用另外一种叫作defactinib的FAK抑制剂，并连续服用两周。Verastem表示，在这些安全研究中，患者的肿瘤均未出现增长情况，而且在两个病例中，患者的肿瘤还意外地缩小，其中原因该公司仍在寻找。Defactinib目前正处于二期实验中，参加实验的人包括肺癌患者和对阻止癌症复发的传统化疗产生应答的间皮瘤患者。  P* B9 q& |9 \: ~

: ^. m/ }7 K1 y5 ~+ I癌症干细胞药物希望渺茫' r( B* b% ^. b5 ]
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但是，一些科学家对这些新药物的态度并不乐观。哈佛大学癌症生物学家William Kaelin表示，尽管这些细胞存在于微小且种类有限的实体瘤中，但他不相信肿瘤可以通过不同方式抵抗化疗。他说，该方法在误导人们相信“如果杀死癌症干细胞，就可以成功治疗癌症”。% k7 ]9 D" j- `" m

; |& i  a# z& ~! S3 D3 b* K! g* G即便实验结果令人鼓舞，证明这些实验药物的能效也不容易。一方面，很多实验都是把一种靶向癌症干细胞的药物与越来越多传统癌症疗法向结合。加利福尼亚州斯坦福大学干细胞生物学家Irving Weissman表示，真正的测试应该是仅用一种药物就可以杀死干细胞。他解释说，如果真像一些科学家设想的，癌症干细胞的确存在，那么消灭它们最终就可以消灭癌症，因为大部分肿瘤细胞都不能明确地分化，因此最终将会死亡。) X+ L2 ?( R! Y

  b4 ~2 x3 U% j9 ]得克萨斯州贝勒医学院发育生物学家Michael Lewis表示，如果仅给患者服用一种癌症干细胞药物也不现实，因为它们见效十分缓慢，可能要花费很多周或是数月时间才能消灭一个肿瘤，他表示这正是为什么一些早期实验不见成效的原因。
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( X( R5 N& ^. Y% x: Z此外，Weinberg和其他研究人员的研究均表明，普通的癌症细胞有时也会转化成癌症干细胞。如果是这样，传统癌症药物可能也会帮助杀死癌症干细胞，而且区分干细胞疗法与传统疗法的功效甚至更难。1 O8 Q0 e2 i" L

2 W' B# n9 R  `' ~现在，癌症患者、研究人员、医生以及诸如Verastem公司等投资者正在焦急地等待着临床实验的统计数据。对于那些与治疗相关的人来说，结果可能会带来希望。因为研究人员正在讨论癌症干细胞治疗的现实性，尽管新疗法或许不能产生解决方法。正在研究大脑癌症干细胞的俄亥俄州Cleveland医院的Jeremy Rich 表示：“即便我们取得普遍成功——这种结果极为渺茫，我认为也不会有一个黑白分明的答案。”（冯丽妃）