The FASEB J：突破技术，用干细胞检测药物副作用（附原文）

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2015年3月11日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，来自伦敦大学的科学家通过研究开发了一种新型检测技术，其可以利用单一捐献者血液中不同细胞的组合来预测一种新型药物是否可以促进人类严重的免疫反应，相关研究刊登于国际杂志The FASEB Journal上。. X+ @' x3 B) N* z. p
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这种检测手段或许可以避免许多灾难性事件的发生，比如2006年对名为TGN1412的药物进行测试，当时该药物引发了6名健康男性出现了严重的器官衰竭进而被送进了重症监护室；接受TGN1412药物的志愿者经历了名为细胞因子风暴（cytokine storm）的灾难性炎症反应。细胞因子风暴反应是生物疗法或生物制品治疗中让人比较担忧的反应，而这一类生物疗法通常利用生物材料，比如抗体来对患者进行治疗，许多主打药物比如癌症药物赫赛汀和阿瓦斯丁，其都是生物制品，大约三分之一都是在制药流水线上生产出来的，由于这些药物对人类具有特殊作用，因此其能够引发在动物实验中不会出现的严重反应，因此对人类细胞进行检测就显得尤为重要。( B/ h: v. x. s
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然而细胞因子风暴的副作用往往都很难通过对一种单一细胞进行测试来预测，因为其依赖于血细胞和内皮细胞之间的相互作用，但由于内皮细胞处于机体深处，正常情况其仅能通过手术、死亡后等方式在移除的机体组织中生长；当前的检测手段是利用来自捐献者（供体）的血管内皮细胞，以及来自另外一个供体的白细胞，当使用来自不同供体的细胞后，其中一种细胞就会对另外一种细胞产生免疫反应，这就意味着在药物进入机体测试之前这种系统可以对机体炎症进行预处理，这就会导致测试出现错误，进而使得机体对本来安全的药物产生严重的免疫反应。8 X" E+ x8 S  P
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这项研究中，研究人员就利用志愿者机体中分离的血液干细胞克服了上述问题，研究者在培养皿中使其生长为内皮细胞，随后研究者利用加入到供体自身内皮细胞中的白细胞来恢复其在血管中的特殊反应状况，当将药物TGN1412加入到反应管中后，细胞的混合物就会引发细胞因子风暴。
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这种新型方法仅需要一个供体提供的血液，并不需要将不同人群的细胞进行混合，从而大大增加了检测的可靠性；研究者Jane Mitchell教授说道，随着生物疗法慢慢成为主流，未来首次药物首次在人类机体中进行测试或许会引发许多不可预知的风险及灾难性事件的发生，而本文中我们利用成体干细胞技术开发了一种实验室的检测技术，其可以帮助预防诸如TGN1412药物测试等事件的发生。
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目前有很多制药公司都有能力去开始这项测试，但是研究者还在继续努力希望开发出成品化的试剂盒来使得大规模的测试变得更加容易；本文中开发的新型测试技术或为未来安全有效的新型个体化疗法的开发提供帮助和思路。
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" m* g. m0 p8 i3楼原文 感谢zxmflying 提供

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1 w9 k5 i2 t# T8 [) p3 ~doi:10.1096/fj.14-268144
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An autologous endothelial cell:peripheral blood mononuclear cell assay that detects cytokine storm responses to biologics 0 y5 ^& }  K' @7 k1 u$ M

' @3 k$ h% Y7 ]; |Daniel M. Reed*, Koralia E. Paschalaki†, Richard D. Starke†, Nura A. Mohamed*,‡, Giles Sharp§, Bernard Fox§, David Eastwood§, Adrian Bristow§, Christina Ball§, Sandrine Vessillier§, Trevor T. Hansel¶, Susan J. Thorpe§, Anna M. Randi†, Richard Stebbings‖ and Jane A. Mitchell*,1: Y: r* `" O" a$ w0 ?, n

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# E4 @5 F' R6 B. C* t/ ~% mThere is an urgent unmet need for human tissue bioassays to predict cytokine storm responses to biologics. Current bioassays that detect cytokine storm responses in vitro rely on endothelial cells, usually from umbilical veins or cell lines, cocultured with freshly isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from healthy adult volunteers. These assays therefore comprise cells from 2 separate donors and carry the disadvantage of mismatched tissues and lack the advantage of personalized medicine. Current assays also do not fully delineate mild (such as Campath) and severe (such as TGN1412) cytokine storm-inducing drugs. Here, we report a novel bioassay where endothelial cells grown from stem cells in the peripheral blood (blood outgrowth endothelial cells) and PBMCs from the same donor can be used to create an autologous coculture bioassay that responds by releasing a plethora of cytokines to authentic TGN1412 but only modestly to Campath and not to control antibodies such as Herceptin, Avastin, and Arzerra. This assay performed better than the traditional mixed donor assay in terms of cytokine release to TGN1412 and, thus, we suggest provides significant advancement and a definitive system by which biologics can be tested and paves the way for personalized medicine.—Reed, D. M., Paschalaki, K. E., Starke, R. D., Mohamed, N. A., Sharp, G., Fox, B., Eastwood, D., Bristow, A., Ball, C., Vessillier, S., Hansel, T. T., Thorpe, S. J., Randi, A. M., Stebbings, R., Mitchell, J. A. An autologous endothelial cell:peripheral blood mononuclear cell assay that detects cytokine storm responses to biologics.
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