基因组编辑为罕见病带来希望

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最近，美国索尔克生物研究所的研究人员找到了一种方法，首次将来自X-连锁SCID患者的细胞转化为干细胞样状态，修复基因突变，并在实验室中促使修复的细胞成功产生NK细胞。这一新技术的成功指出了一种可能性，即将这些调整过的细胞植入到患者体内产生免疫系统。相关研究结果发表在三月十二日的《Cell Stem Cell》。" ~$ a( F! E/ N* F# W, e
对于患有重症联合免疫缺陷（SCID）的婴幼儿来说，一个简单的感冒或耳部感染都可能是致命的。他们出生时就具有一个不完整的免疫系统，也被称为“泡泡男孩”或“泡泡宝宝”，即使很最温和的细菌他们也不能抵御。他们通常生活在无菌的、孤立的环境以避免感染，即便这样，大多数患者都不会活过一年或两年。这是因为在SCID患者骨髓中的干细胞携带一个基因突变，可阻止他们发育出关键的免疫细胞——称为T细胞或自然杀伤（NK）细胞。3 ?" r! u# g6 I5 k; G2 i  D* [. J
现在，美国索尔克生物研究所的研究人员找到了一种方法，首次将来自X-连锁SCID患者的细胞转化为干细胞样状态，修复基因突变，并在实验室中促使修复的细胞成功产生NK细胞。
% |5 K$ D4 s8 {) F2 e: P4 _; n$ f这一新技术的成功指出了一种可能性，即将这些调整过的细胞植入到患者体内产生免疫系统。相关研究结果发表在三月十二日的《Cell Stem Cell》，虽然这项新研究是初步性的，但它可以提供一种侵入性更小的和更有效的方法（与目前的选项相比）。
3 u" a" L3 x5 f本文资深作者、索尔克生物研究所和美国癌症协会分子生物学教授Inder Verma说：“这项工作展示了一种新的方法，可以为这种疾病带来更有效和更少侵入性的疗法。它还有可能为其他致命而罕见的血液疾病治疗奠定基础。”
: w/ r' I; v. b: r" J. k$ P治疗SCID，以前的尝试包括骨髓移植或基因治疗，或者两者结合。在始于上世纪90年代的一项有前途的临床试验中，研究人员“劫持”病毒机械进入患者的骨髓，并提供新细胞生长所需的基因。虽然这种基因治疗最初治愈了疾病，但是基因的人工添加最终在一些患者中导致了白血病。此后，也有研究人员开发出其他基因治疗方法，但这些方法通常适合于较温和形式的疾病，而且需要骨髓移植，这对危重新生儿来说是一个艰难的过程。6 a% n& P( k$ g' ~6 T3 p
为了获得新的方法，索尔克研究小组从一名已故的澳大利亚患者获取到了骨髓样本。使用这个小样本，该研究小组通过三个步骤开发了这种新方法。首先，他们将患者细胞恢复为诱导多能干细胞（iPSCs）——如胚胎干细胞，具有成为任何类型组织的能力，对再生医学具有巨大的潜力。; w9 {# y1 q- ?" {/ U- o
本文第一作者、索尔克研究所博士后Amy Firth解释说：“我们一旦有病人来源的干细胞，就可以去除基因突变，基本上修复细胞。”
8 N* s. L$ U! x$ K第二个创新是，研究人员利用新的基因编辑技术，纠正对这些iPSCs中的SCID相关遗传缺陷。为了去除突变，研究者使用一种称为TALEN的技术（类似于知名的CRISPR方法）。这组酶作为基因的分子剪刀，可让研究人员剪掉一个基因，并用其他碱基对替换构成DNA的碱基对。7 X  t' Y4 N) P! L+ l) D
本文第一作者、索尔克研究所博士后Tushar Menon说：“不同于传统的基因治疗方法，我们不是把一个全新的基因注入患者，这会导致不必要的副作用。我们利用基于TALEN的基因组编辑，改变一个基因中的仅仅一个核苷酸，来纠正缺陷。这一技术真的是非常精确。”延伸阅读：2篇论文利用基因组编辑治疗遗传疾病。
7 u5 a1 r* u' ^5 ?# f8 y$ T/ d这项工作的第三步是，促使细胞增殖成为重要的免疫系统细胞——这不是一件容易的事，但是可以提供一种可能无限的供应，可以每隔一段时间移植回患者体内。为此，研究人员与加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家合作，使用营养物质和其他因素的混合物，诱导iPSCs产生NK细胞。6 ?$ J7 [# M; c( L9 ~
他们成功了。这些修复的培养皿细胞（cells-in-a-dish）确实发展出了成熟的NK细胞。
% b, b3 u! W" s. ^# S' C5 h' I接下来，该研究小组再生了其他重要的免疫成分——T细胞。到目前为止，他们已经促使iPSCs转换为T细胞的前体，但是一直未能诱导它们成熟。
4 O" i* A; E4 X; q7 wVerma说：“最终，我们希望这些努力将带来该领域的‘圣杯’：制备来自iPSCs的干细胞，能够产生所有类型的血细胞和免疫细胞。”能够生成修复的血液干细胞本身，可能会产生一种一次性的疗法，最终将在患者整个生命过程中补充功能性细胞。
5 e6 N9 E% W$ _( i) BFirth说：“我们这种方法，可以作为一种侵入性较小的治疗方法，并容易扩大数量规模。使用患者来源细胞作为治疗方法的另一个好处是，患者身体通常不会排斥它们（不同于供体组织）。”* x( g# {" ^* r3 C8 `
Lymphoid Regeneration from Gene-Corrected SCID-X1 Subject-Derived iPSCs, d; {9 ?- ]. ]' w) h8 x' M  d