本帖最后由 sunsong7 于 2015-4-29 19:15 编辑 & U0 x& u f8 f1 _+ V
8 b) |8 I% [) H* o9 bNature Reviews Cancer:联合免疫疗法：对肿瘤的三重打击 $ ^+ d* b. i: N% Z9 _& y. M
来源：生物谷 2015-04-29 10:13
1 k+ s/ _& l& U3 x# Y% l" f
' `5 s) J+ D2 o% ]# G8 B* w
) |- ]( D" r- r2015年4月29日讯／生物谷BIOON／尽管单一的免疫检验点抑制剂作为肿瘤免疫治疗，显示出了的好的前景和希望。然而，最近有数据显示，将这些抑制剂联合使用，可能再加上其他的治疗方法，例如，放疗，将可以取得更大的成功。Nature杂志上报道，Minn和其同事们发现，联合抗体（分别靶向细胞程序性死亡蛋白1（PD1）配体1（PDL1）介导的和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）介导的免疫检验点）和放疗，可以通过不同的，非重复性的机制，有效地促进抗肿瘤免疫。
, j, t+ o7 g5 K9 i/ p" Y
' d2 L) i3 U' n在22个转移性黑色素瘤病人的一期临床试验中，一个单一的病变在照射后，采用了4轮CTLA4特异性单克隆抗体ipilimumab的治疗。通过对非照射的黑色素瘤病变的分析，研究人员们发现，18%的病人有部分反应，另有18%的病人在治疗后病情稳定，这些结果提示，在一部分病人中，放疗和ipilimumab的联合疗法有有益的影响。然而，64%的病人是对治疗抵抗的，病情仍在发展中。
) Q6 a- G. d! E0 {# H: {7 P0 Z) @3 T7 I! y9 q( y
为了研究清楚肿瘤的耐药机制，研究人员们利用B6-F10黑色素瘤老鼠模型，在使用放疗和CTLA抑制剂联合治疗后，他们观察到了类似的反应比例。8 x" H4 ^! L5 p0 h
0 U9 s, l" I7 G完全缓解疗法是依赖于CD8+ T细胞的，且最好的肿瘤耐药的预报是，在肿瘤浸润淋巴细胞群中（TIL），CD8+CD44+ T细胞和调节性T细胞(TReg)的比例(CD8/TReg ratio)升高失败。尽管TReg 细胞的数量有所降低（在敏感性细胞中也有类似的发现），但CD8/TReg的比例并没有升高，这是因为CD8+ T 细胞没有累积。在耐药肿瘤中，CD8+ T 细胞累积的缺陷是由于在黑色素瘤上PDL1的高表达引起的。在耐药的乳腺癌细胞上和临床试验中，来源于转移性多发黑色素瘤病人的耐药细胞上，均可以发现一个相似的PDL1的高表达。
! Y% h6 P2 h$ s/ V5 o# O4 K
. d2 h# Z. e/ V% W) p* X9 Z增高的PDL1可以促进T细胞的消耗（通过检测PD1+EOMES+CD8+ T 细胞中的Ki67和颗粒酶B的表达可知），其逆转可称为复兴。在敏感性细胞，放疗和CTLA抑制剂联合治疗，可以升高复兴细胞与消耗掉的CD8+ T细胞在TIL群中的比例。然而，在耐药细胞，复兴的CD8+ T细胞数目并没有增高。但是，额外再添加PDL1特异性阻断抗体后，复兴的CD8+ TILs和CD8/TReg均有所增加。重要的是，黑色素瘤老鼠的完全缓解率从双联合治疗的17%提高到了三项联合治疗的80%，即CTLA和PDL1（PD1）阻断加放疗。
7 N5 t2 P" |) l1 T) m6 T9 l! a, Z% Q+ `9 o7 A
进一步的分析表明，这三项的联合治疗是一种非重复的，互补的方式：PDL1阻断疗法复兴了耗尽的CD8+ T细胞，CTLA4阻断疗法主要减少了TReg 的细胞数量，两者加在一起，这些免疫检验点抑制剂增加了CD8/TReg 的比例，促进了TILs细胞的四周克隆扩增。放疗的主要作用是多元化TILs的T细胞受体，塑造出扩增的外周细胞克隆。
; M. d9 h$ `1 j5 x9 W5 w# [9 y, Y5 ~/ M" i' D, E' d. o+ P7 `
值得注意的是，外周T细胞消耗和复兴的标志，血液中CD8/TReg 的比例，可用来预测老鼠对治疗的反应性。而且，在临床试验的病人中，预处理肿瘤活检黑色瘤细胞中PDL1的高表达，与放疗和ipilimumab 联合治疗后，持续的T细胞消耗，快速的疾病发展相关。
D2 L- r2 j& t, q- B& j
; p- I0 _, L2 z这些数据表明，肿瘤细胞上PDL1的高表达，是肿瘤细胞对放疗加CTLA4阻断剂治疗的主导抵抗机制。这些数据支持探索一种治疗方法，即将阻断PDL1（或PD1）和CTLA及放疗联合起来，治疗黑色素瘤和其他可能的实体瘤。- c( {3 ~% n$ W5 S |! `- s
- e7 w+ x# I, K) b( C, v
这篇文章最初发表在Nature Rev. Immunol杂志上(doi:10.1038/nri3844)。（生物谷Bioon.com)
9 A6 M- R0 }( C + o3 R9 n! R+ ~
| 
发表于 2015-4-29 19:14
发表于 2015-4-30 09:38
