【盘点】癌症免疫疗法近年来27大进展事件！

wf78365421

导读
) U  R% P* y3 S8 u. y' l9 Q; p　　癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。本文中小编盘点了癌症免疫疗法近几年27大进展事件！
: |8 S0 R- H- i9 l2 }2 {　6 v) T9 G& ]" ~9 g

- \  T/ g, X3 o1.默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy
( g3 U& r, m4 u! a" r& M
% N( S2 X, I8 M, d0 p, o/ W+ u& L$ }默沙东近日在黑色素瘤免疫竞赛中取得伟大胜利。在一项头对头III期研究（KEYNOTE-006）中，该公司PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一线治疗时，疗效显著优于百时美施贵宝（BMS）免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。这对于百时美不断增长的免疫专营权而言是一记重拳。目前，Keytruda已获FDA批准用于既往经Yervoy治疗的晚期黑色素瘤以及既往经一种BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤。这种二三线治疗，在很大程度上限制了Keytruda的患者群体。而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一线治疗中击败Yervoy，将为默沙东带来更大的市场。; n+ j6 [. a4 c" O( H
截至目前，Keytruda是首个在晚期黑色素瘤一线治疗中与标准护理药物相比表现出生存优势的PD-1免疫疗法。默沙东共研发首席Roger Perlmutter在公布这个消息时暗示，该公司有意重新建立黑色素瘤的临床治疗标准。根据官网信息，Keytruda不仅延缓了癌症的恶化，也延长了患者的生命，达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）2个主要终点。独立数据监测委员会（IDMC）审查后认为，这些数据已经足够好，建议终止该项III期研究。详细的数据将在今年4月18-22日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。6 u0 E& b1 H+ R! R
2.同病不同命？为何患者对肿瘤免疫疗法反应不一？
1 B: y8 B" @& h3 O( P5 H) q# T8 L7 J5 ^
经过数年的努力，肿瘤免疫疗法已经被公认成为新一代对抗肿瘤的利器。然而，在临床研究中科学家经常遇到一些癌症患者对肿瘤药物没有响应的状况。这一问题甚至已经严重影响了这类药物研发的进程甚至推广。
: {7 @. e* }' x" ?7 N' N, w( ]! d  c' A( _0 g
研究发现，肿瘤细胞可以通过激活一种名为PD-1的受体来逃避人体免疫系统的监控。而最近火得无以复加的PD-1药物则正是针对这一问题，使得这些“逍遥法外”的肿瘤细胞重新纳入免疫系统的监控并进而被清除。. l' Q; {* m# g7 ^; p; \

5 @8 A+ a: `7 F% R" v' OFDA最近批准了一系列此类PD-1药物用于治疗黑色素瘤，而其中nivolumab则成为首个被批准用于治疗肺癌的PD-1药物。然而，现有的临床研究显示，只有20%-30%的肺癌患者才能对此类药物出现反应。
3 H, ?" c% U! g, x3 S8 I+ |6 S' p2 v  g
& D) b% Z1 h  n0 s2 @3.肿瘤免疫疗法再探华尔街底线，AduroIPO融资8600万美元7 G) R7 y8 [+ g

1 l. U- a% L6 G3 w最近几年，肿瘤免疫疗法在生物医药领域可谓是火得一塌糊涂。而这种趋势甚至影响到了资本市场。众多的生物医药公司都竞相开发肿瘤免疫疗法，并通过IPO获得了华尔街资本家的大力支持。而就在本周，Aduro医药公司再次向市场提交了IPO申请，计划融资8600万美元，此举也可检验经过数年的狂轰乱炸，华尔街的投资家是否仍然对肿瘤免疫疗法热情不减。3 P: r0 ^" T7 |7 A5 v. D4 h
　　1 q5 F+ i( ]+ M. s
当然，敢从华尔街的金融大鳄钱包里掏钱，Aduro公司自非泛泛之辈。公司目前正在开发的肿瘤免疫疗法药物CRS-207结合肿瘤疫苗GVAX联合治疗方案刚刚发布了积极的临床研究数据结果。美国FDA此前也授予公司这项疗法突破性药物认证。
; A0 Q7 V, v& Z3 A3 k　　$ K' i* Z5 p/ F% z
目前，该疗法正处于治疗胰腺癌的临床二期研究阶段，并有望在2016年上半年公布研究数据。事实上，早在去年十月份，医药巨头强生公司就已经看到了这种疗法的前景。强生公司和Aduro公司签订了合作开发这种肿瘤免疫疗法的协议，包括了3000万美元的预付款和高达10亿美元之多的里程碑奖金。由此可见强生公司对这一疗法的期待之情。
" x8 m1 ]( F6 V) y$ C- G
4 |; N, w! s, A6 e3 @8 |4.cell report：交叉呈递——肿瘤免疫疗法潜在药物靶点& B6 C8 c& P; D  q7 t- f& b

% m, X- _) I' a% B- E, @" Q早期我们认为树突状细胞（DC，抗原呈递细胞的一种）的主要作用是激活CD4+T细胞。CD4+T细胞作为一类辅助性的免疫细胞，在后天免疫的许多方面具有非常重要的作用。但后来的一系列研究逐渐揭示了DC也具有直接激活CD8+T细胞的能力（即交叉呈递 cross-presentation）。+ e! D( v7 w9 p; p7 Y
0 A: ^+ k. ]% @# A2 X/ y& `8 N
　　, y7 s6 b/ A  O4 N; U8 |* P
简单介绍一下两类T细胞分别被激活的机制：CD4+的激活需要受到抗原呈递细胞表面MHC-II-抗原复合体的刺激。它的生成依赖于DC等抗原呈递细胞对外界抗原物质的吞噬与消化，并且在内涵体中与空载的MHC-II分子组装，形成成熟的复合体运送到分子表面；CD8+的激活依赖于MHC-I-抗原复合体的刺激，MHC-I在各类细胞中均有表达，而且一般情况下在外界抗原物质通过"主动"的方式进入胞浆中，进而进行一系列消化与处理，最终在内质网中与空载的MHC-I进行组装，最终运送到细胞表面。* z; V( n. ?5 }

2 {5 N4 y. Q7 L( Q9 P5.Nature：放疗傍上两种免疫疗法，打造最新抗癌组合拳
) s4 e. C! w# Y$ k& K7 v0 M0 j7 I
由来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的一个多学科研究人员小组领导的一项新研究表明，利用三重威胁包括放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反应，增强免疫系统对疾病的攻击。研究结果发表在今日的《自然》（Nature）杂志上。7 W* ]# L6 x- G, J3 Q3 y
　　5 u: ~2 M9 H9 o
资深作者、放射肿瘤学助理教授Andy J. Minn博士、癌症研究教授Robert Vonderheide博士，放射肿瘤学教授Amit Maity博士，以及宾夕法尼亚大学Perelman医学院免疫研究所主任和微生物学教授E. John Wherry博士共同领导了这项研究。这是研究人员第一次报道放疗结合抗CTLA4抗体ipilimumab在人类患者和小鼠中的反应及治疗耐受情况。5 U$ Y! U* h, F- @
1 r" e$ k) v* z9 n( O. p
6.免疫疗法治疗肺癌的十点临床收获8 }% r0 t& j( a6 ?1 I& Q
) e+ d" W! i9 ]" h4 C( L
在2014年芝加哥胸部癌症研讨会上，耶鲁大学癌症中心主任Roy S. Herbst医生总结了免疫疗法在肺癌治疗中的临床收获。Herbst所指的肿瘤免疫疗法还是限于免疫哨卡抑制抗体：抗PD-1抗体和抗CTLA 4抗体。目前，这类抗体仅获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，上周施贵宝宣布美国FDA接受了其抗PD-1单抗Opdivo的sBLA并授予优先评审地位，PDUFA日期定为今年6月22日。Herbst博士总结的十点收获依次排列如下，从十到一为：
- k9 D$ P& K! l3 o0 \
8 c7 V# j. G$ Z0 J) X+ a/ w0 {10）这类药对肺癌患者确实有效，可以看为突破性进展。主要根据持续有效时间，Herbst医生甚至认为这类药物比靶向疗法抗EGFR？制剂还好一点。因为EGFR抑制剂产生耐药性的时间来得比肿瘤疫苗疗法早。不过他的结论还仅限于公开的临床一期（默克的抗PD-1抗体keytruda）和临床二期（Opdivo）的临床表现。其中，Opdivo对麟癌总生存期的中位数达到8个月，有近一半的病人活过了一年，这是一个了不起的效果。* {0 b7 V+ M+ l+ F( L. J2 ?
9）什么是合适的临床终点指标？一般来说，FDA倾向以总生存期为金指标，有些药通过无进展生存期也批准，对于免疫疗法，有些病人有延迟反应的情况，Herbst医生认为病人对治疗的免疫应筨率应该考虑，但是否要超过百分之五十？还不太确定。
8 ?+ D- H4 Y, N$ c7 ]' l8 w8）这些免疫哨卡抗体抗体之间的疗效不一。对于同一靶标的抗体，抗体亲和力不一样，抗体介导的细胞杀伤力也不一样。所以最好的比较是头对头的临床实验结果。
8 T4 b. V3 S6 z5 L- I1 G7）相比传统化疗，这些抗体药的副作用特点不一样。抗体的药副作用好象与炎症字尾有关，如结肠炎、肾炎、肺炎、肝炎等。还有少数与自身免疫有关的中枢神经系统病变。一些与内分泌系统有关的病变也引入关注，例如垂体、甲状腺、肾上腺等。这些都是免疫疗法抗体药副作用的一些共性。# Q: G8 L- }7 i; S3 H1 Z
6）生物标记物检测应答反应。不是所有的病人对免疫疗法有效，所以选择生物标记物来选择病人，鉴测效果是重要的一环。可惜目前尚无公认的生物标志物，用Herbst医生的话来说是一团乱麻，这是制药界和基础科研共同努力的方向。0 s: J! n& g- u/ d* z
5）科学的主导力。肺癌是进展性疾病，一种肿瘤含多种遗传密码的变异，活检和免疫监控非常重要，从治疗前治疗后的活检会获得动态的信息，比如淋巴细胞在肿瘤中的浸润和应答率之间的相关性等。3 ?- V) _- c" ^1 e+ N
4）剂量与给药周期。用一年还是两年？复发病人是否还用，尚没有定论。
& C0 E) ]$ s  F7 b/ ^3）联合作用。肿瘤免疫疗法肯定会与化疗，分子靶向疗法合用，甚至免疫哨卡抗体之间也会联合用。比如抗PD1抗体与抗CTLA4抗体合用显示协同效应每个病人不同，每个哨卡的免疫调节功能也不一样。5 J% C. e3 u2 ]) Q1 V
2）免疫疗法作为一线、二线、三线、四线用药，Herbst医生认为这是完全正确的选项，毕竟免疫疗法在不同肿瘤的作用是不一样的，目前重点研究的是黑色素瘤、肺癌、和肾细胞肾癌。
7 w+ l9 t1 @: S' X. f! s; [1）这是一场比赛。虽然默克赢得了美国市场的第一场角逐，Keytruda成为FDA批准的首个抗PD-1单抗，但刚刚获悉美国FDA已经批准了施贵宝的Opdivo用于治疗既往接受过铂类制剂治疗但有进展的，转移性的麟状非小细胞肺癌患者。当然无论谁赢，病人是最大的赢家。4 j0 A, a0 n+ O9 r/ ~% I
) h, `& N) \0 c7 y; N  j

7 ~6 M2 |9 a4 ]0 [7.Dendreon之殇照亮Juno前行之路 肿瘤免疫疗法面临多重挑战
. C- H3 u$ _  W1 q8 S
1 t- g3 Q7 m3 {8 _5 n; e# O肿瘤免疫疗法已经成为生物医药产业当之无愧的焦点。许多医药产业人士乃至金融圈人士都坚信这一领域将催生出一大批生物医药产业巨人并创造出数以百亿计美元的价值。不过，先别急着把膝盖献给肿瘤免疫疗法，小编先请你做一道智力问答。
  _/ H/ v  r: G! K0 e$ f8 W  ^- a0 N* j　　2 `9 T* R4 N" G: g$ v9 F6 a% e
有这么一家公司，它的首个药物产品的年销售额峰值在20-30亿美元之间。公司的肿瘤免疫疗法产品后期临床研究数据被赞为非常有效。因为其出色的临床研究结果，无数金主都哭着喊着要送钱给它。在公司IPO当日，其股价就上扬27%之多。请问这是哪一家生物医药公司？" ~* s/ A- B! O$ P0 l* ]) a( u
　　. k7 A* C2 z$ y: j
可能Juno公司、Kite公司或者诺华公司会成为你口中的标准答案。Duang~！很不幸，这道题的正确答案是Dendreon公司——家濒临破产的肿瘤免疫疗法先驱。4 S4 c2 ~  `* V3 E6 U
3 ]. R/ {  S- _. {3 E
8.Cell research：抗肿瘤免疫疗法中的个体化医疗
& s& {( w+ M. T$ L+ C# s0 b
  \' |6 \2 M2 o' g" A4 A& Q/ mcytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的阻断型抗体ipilimumab能够在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反应，从而达到一致肿瘤生长的效果。然而，作为一类有效地免疫诱导药物，目前临床上还没有指示这一药物治疗效果的人体生物标志。最近法国Gustave-Roussy癌症研究所Laurence Zitvogel课题组等在《cell research》杂志在线发表了他们对ipilimumab免疫疗法中相关分子标记的研究。+ U2 G" }9 g3 \0 y! N$ _% Q% x% Q
　　
, V+ ^9 j# M. @$ g" b, o0 [% t# gCTLA-4是T细胞表面的一类负向调节分子，阻断CTLA-4的信号后，理论上T细胞受到的负向调控信号会大幅减弱，免疫效应会进而增强。T细胞激活后会表达大量效应性的细胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。2 T/ s6 l' v3 `5 A% Q
　　- E3 f& \7 D  O! i
首先，作者检测了IL-2R在ipilimumab治疗过程中的影响。结果显示：当使用抗体阻断IL-2，IL-15（两者均与IL-2Rβγ受体结合），或直接阻断受体IL-2Rα与IL-2Rβ时，ipilimumab对免疫治疗的效果就被抑制了。之后，作者发现当使用soluble CD122（一类与IL-2竞争性结合IL-2Rβ的蛋白）联合ipilimumab用药时，患癌小鼠的各项抗肿瘤生理指标（包括效应T细胞比例，IFN-γ分泌浓度，肿瘤体积等）均发生了明显下降。以上结果说明IL-2R的缺失会抑制ipilimumab的处理带来的免疫反应的强化。
( D7 O: i0 x% N: I7 ?9 ]; R9.ASH年会聚焦：飞速前行的癌症免疫疗法
5 f/ p5 \: h' \' O( U9 G9 D9 P2 ]# F1 W$ b! x
当免疫学家Michel Sadelain在2007年推出他的第一个由基因工程技术改造的抗癌T细胞试验时，很难找到愿意参与的病人。当时的小鼠研究表明，从患者体内分离出的T细胞经过基因工程改造后，再输回患者体内能够对癌细胞发挥作用。4 ]6 Y" E6 \6 c8 U
　　% `/ k/ i0 R/ X1 \. L& i6 s
当时，同行们都不支持在病人身上使用这种听起来像科幻小说一样的疗法。不过，Sadelain并不责怪他们；因为在他自己看来，这也是非常疯狂的。然而，经过了几年的发展，现在招募肿瘤免疫疗法的志愿者已经不像当初那么困难了。3 c% a9 ~. k; j3 F0 \+ e$ {
　　
5 Z* O, K; C$ S; y3 K+ E12月6号-9号在旧金山举行的美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）的会议上，癌症免疫疗法可谓是占领了很多新闻的头条，其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）更是在会议中大放异彩。
" h3 G, w2 \: t! i! B! O( T, E: T5 z
. V. I6 w/ J5 ?10.神速！安进白血病免疫疗法blinatumomab获得FDA快速批准' `6 A2 n, F9 N8 Y
; O3 U. ^' }8 U& j9 b2 }) ]: A6 A
所谓行百里者半九十，医药公司在经历了漫长的时间开发一种新药后，最关键的也是最头痛的一步就是将药物报送FDA审核。这一过程中，FDA往往会要求公司补交各种数据，甚至有时候，经过漫长的审核期之后最终被驳回的药物也不在少数。然而，今天安进公司却让所有人大跌眼镜。FDA决定批准安进公司开发的治疗白血病的新型免疫疗法blinatumomab上市。这一决定耗时仅2个月，比其预计的审核期足足早了5个月之久！
7 `: g! `, M: X9 s　　7 ?4 ^6 e' b# x; v; \- ^
Blinatumomab是一种基于安进公司双特异性T细胞衔接系统（bispecific T cell engager， BiTE）开发而来的免疫疗法。这种疗法能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白——一种肿瘤细胞通用抗原--呈递给CD3蛋白，进而激活免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞（CD3是由免疫系统中的T细胞特异表达的）。Blinatumomab是安进公司在2012年花费12亿美元在Micromet收购案中获得的。
. O) q2 x9 @9 j3 o5 z( }) g. d  v; [6 J. g+ \: E$ i$ N8 ?
11.Clin Cancer Res.：科学家发现多个免疫疗法治疗黑色素瘤的靶点
6 ?3 U* h; S  i! O0 J5 i! g5 p
8 z7 |* {2 ?8 Z' n8 p" d# w, ]发表在近期Clinical Cancer Research杂志上的文章称，科学家采用称之为NanoString的高敏感技术鉴定出免疫疗法治疗黑色素瘤的多个潜在靶点。* M  P, a" w6 A/ ~
' b6 b8 _  I% f& w+ O1 `4 j
该文章的通讯作者是美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的Richard Morgan博士，Morgan博士称，我们发现了多个有望能够治疗黑色素瘤的潜在基因。我们采用NanoString技术因为该技术非常的稳定，结果的重复性很高，而且发现病人的抗原表达谱仅需要很少量的癌症组织，所以该技术是很好的临床工具。6 j+ f. m& k4 A2 r. P" r
9 o0 ]$ p: Q& b+ T! I
NanoString技术能够同时测量癌细胞比正常细胞表达量高的多个基因。研究人员从肿瘤组织中提取RNA，采用该技术测量RNA的含量，同时与正常组织细胞进行比较。与现有的其他测量RNA含量技术不同，NanoString能够一次性的测量基因表达水平，能够减少错误率。& N; W; {( T8 `/ G1 A/ |/ ]

0 N$ ?( ?; A! u$ `- Q12.美研究人员探索癌症免疫疗法新道路  ?" u) f# }. S

7 _! [: m+ O* }' U近日美国研究人员在Nature Medicine上发表了他们关于癌症免疫疗法的新探索，有助于帮助人们开辟癌症新疗法。众所周知，人体的免疫系统肩负着保卫人体内环境安全的功能，能够识别自身组织和非自身组织。一旦失调，就可能导致如一型糖尿病等自身免疫疾病。5 f7 ]& y9 [5 P9 v5 M* g! h
9 X1 P8 ^1 I' [9 N- Z$ U: [
8 E( u4 b1 [% I% s
1 S3 b8 O# V; v+ m% c! m! f, M
研究人员从这点出发，对属于免疫系统的Treg细胞进行深入研究，这种T细胞肩负着抑制免疫反应，保护自身组织不受免疫系统攻击的任务。因此，研究人员希望通过屏蔽这种细胞的功能来促使免疫系统进攻癌细胞。
7 i& C2 j( K: T13.Nat Rev Immunol：癌症治疗联合免疫疗法结合新策略
0 P* S7 m3 h3 Z0 {
& z. k# g. ~8 Q' H' d: j! S$ ]& m( b肿瘤能够通过开发保护健康宿主细胞的调控网络来逃避免疫系统，从而避免免疫介导的供给。瞄准此类路径为治疗癌症病人带来了希望，然而越来越明显的是，一种联合疗法很可能需要临床疗效。最近发表在《科学》和《临床调查期刊》上的两项研究如今描述了癌症治疗联合免疫疗法的大有希望的新策略。
$ z. ?# C2 t7 {7 ~+ B
+ Q) F. H2 o# ?CD47被宿主细胞所表达，其功能相当于向巨噬细胞发出一个“别吃我”的信号，而巨噬细胞能够通过信号调节蛋白质-α (SIRPα； 也称为SHPS1) 识别出这种分子。抑制CD47–SIRPα交互作用的抗体能够通过巨噬细胞促进肿瘤细胞的吞噬作用，但这些抗体同时也具有脱靶效应。Weiskopf等人试图改进现存的基于CD47的疗法，他们最初利用人体SIRPα作为单体CD47结合域，从而作为一种CD47的拮抗剂。在发现这种交互作用具有较弱的亲合力后，他们设计了人体SIRPα的变体，从而能够以高亲合力结合CD47。
# T; i' a! t0 B' k9 j14.罗氏新一代免疫疗法MPDL3280A I期临床表现惊人  y& P1 ~6 b( ]: F3 }" P
' D3 ?) J9 `4 @3 ^
根据周三公布的初步试验结果，由罗氏（Roche）开发的一种实验性药物MPDL3280A，针对数种肿瘤均表现出了令人印象深刻的疗效，同时耐受性良好。尽管相关临床测试仍处于早期阶段，但该药已被认为是罗氏最有前途的新一代免疫疗法（ immunotherapies）之一。& h1 I+ ], `( x7 [$ ~6 z, d
4 m  [& x# ~: p: ]" I
根据I期临床研究的数据，在140例晚期黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌患者中，经MPDL3280A治疗后，有21%（29例）的患者肿瘤显着缩小。这29例患者中，在启动治疗一年多之后，仍有26例继续对MPDL3280A治疗响应。该项研究的详细数据将提交至6月初在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议。4 E( Z0 P; q6 ?9 w8 M  b

8 |5 l) G" a6 o7 ~! M15.JCO：免疫疗法与化疗相结合或可延长脑癌患者寿命
! Y  }+ z( q$ b) y9 m6 z) \
# n$ g6 v, ^4 p/ ]6 H6 G临床肿瘤学杂志本周报道了一种新的治疗脑癌的方法，即将免疫治疗与高剂量化疗相结合而不是传统的全脑放疗与化疗结合.
, g0 P" C2 ]% G" P  Z* y' N0 g8 K1 Q( b' Z4 Q0 I( x* B2 O0 n
这种新的疗法能明显降低因全脑放疗而给脑细胞带来的毒性，因为高剂量的全脑放疗可杀死脑细胞，从而导致患者的神经系统功能的逐渐退化.据报道，许多脑癌患者就是死于放疗辐射的毒性而不是癌症本身.+ t" T; X- F/ q. x; Z+ T8 p
# {. V2 {+ m0 O
研究结果显示，连续5年使用这种新的疗法治疗脑癌的患者依然还活着，这表明，这种新的治疗方法似乎可以更有效的治疗癌症.% q3 I+ {3 T" P0 e" b. T' Q
7 X. k+ M  v2 x, L- M3 V
16.创新的癌症免疫疗法将进入临床试验阶段2 d+ b$ p6 _5 w7 [  F/ @

3 b/ v/ a, o$ w/ r5 H1 ]PDS Biotechnology Corporation 在华盛顿特区举行的世界疫苗大会 (World Vaccine Congress) 上发布了有关其先导癌症免疫疗法 PDS0101 的临床前数据摘要。该产品以公司突破性的专有 Versamune？ 纳米技术疫苗平台为基础。PDS Biotechnology 还宣布，该公司的研究性新药申请已经获得美国食品及药物管理局批准，能够在人类患者中进行 PDS0101 的疗效评估。* C& u6 C( G3 Y- ]  `1 `6 O6 |# m
7 w% n- x1 Z4 t! j
PDS0101 是同类首个免疫疗法，目前正被开发用于治疗人乳头瘤病毒感染引发的癌症和疾病，如宫颈癌、头颈癌和宫颈上皮内瘤样病变。该公司总裁兼首席执行官 Frank Bedu-Addo 博士展示了极具前景的临床前疗效和安全数据，这些数据表明了 PDS0101 能够在完全避免当前免疫疗法技术中常见的安全弊端的情况下根除肿瘤。PDS0101 旨在使免疫系统做好准备，使人体自身的免疫系统细胞有针对性地识别、瞄准和消灭癌细胞。PDS0101 的目的还在于减少某些免疫抑制细胞的数量，这些免疫抑制细胞会阻止人体的免疫系统发现和消灭癌细胞。Frank Bedu-Addo 表示：“如果临床前实验的良好结果也出现在临床实验中，在开发安全有效的癌症疗法方面就有了重大进展。”1 }8 y* ?1 e* ~) {0 X, ?
9 a0 P- B  h1 X4 l: e
17.基因泰克与NewLink签订癌症免疫疗法合作协议
: \- L+ m/ o  A! }# B0 K
  w$ }* |3 W# ]8 `: t* n$ I( p6 A一直以来，基因泰克都以其旺盛的精力而闻名于生物医药产业领域。不久前，在对抗西非埃博拉疫情的战役中，基因泰克就不断加速进行其埃博拉病毒疫苗的研究而受到业界的广泛关注。而现在，基因泰克公司又有新动作。
/ K0 V4 Z: T$ U, |+ U8 q) K　　# m3 d0 r6 o* ?
最近公司宣布将与爱荷华州的生物技术公司NewLink公司合作进行癌症免疫疗法NLG919的早期研究。基因泰克希望通过与NewLink基因公司的合作将NLG919与罗氏开发的PD-L1药物结合起来。据公司透露，此次协议的金额将高达10亿美元之多。其中包括了一亿五千万美元的预付金和高达十亿美元的里程碑基金。除此之外，基因泰克公司还将对NewLink公司提供研究方面的技术支持和人力支持。基因泰克对这一协议的重视程度可见一斑。0 Y- P* R3 P6 j
　　; v# }1 x7 K! d( [! K0 P; \, @
根据协议，NewLink公司将向基因泰克公司提供其开发的NLG919药物分子，这是一种IDO通路移植物。NewLink公司的研究人员认为IDO通路能够作为DP-1和PD-L1检验点抑制剂的替代者。通过阻断IDO通路，科学家就有可能使癌细胞无法再逃脱人体免疫系统的清除机制而被清除。而基因泰克公司也希望通过这次合作，找到将NLG919整合加入联合免疫疗法的途径。2 v- n/ S/ w' @' _

6 y9 G9 E0 j7 A- e" C; Y4 Y18.NEJM：诱导白血病缓解的新型免疫疗法
& c/ h" t1 m+ H3 u2 [* ~7 u3 A! M0 Z+ t8 C
根据发表在New England Journal of Medicine杂志上的一项研究证实：一种实验性免疫系统治疗可使晚期急性淋巴细胞白血病(ALL， acute lymphoblastic leukemia)患者得到完全缓解，通常晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)患者已经没有其他治疗选择。
+ ?/ A, L+ N4 u) R9 R9 k/ S　　
. t  G: U+ c5 ]3 F' t新疗法帮助免疫系统靶向ALL细胞的特异性蛋白质。病人的T细胞被基因工程改造后表达嵌合抗原受体，后者允许T细胞识别并摧毁ALL细胞。经修饰的T细胞注入回患者的血液中，在那里它们进行增殖。4 K% `" S  r' o! w
　　
9 U8 N# a  ~" h' f' m研究人员发现，30名儿童和成人白血病患者接受经过基因改造的自体免疫系统细胞后，其中27人症状都充分缓解。经过至少六个月的随访，有的长达两年的随访。在此期间，19名患者仍处于在缓解期，而7名由于癌症复发或恶化而去世。
% |5 b( V* g4 p! S8 l, ~  o  I0 f+ p
19.癌症免疫疗法：消费者不得不知的真相
/ o4 L; U  S, d, \& l. Y4 w& ]! x0 i3 r" E& B+ G) Z/ @  D
广意的癌症免疫疗法是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治疗癌症， 包括三大内容， 基于细胞的方法( cell-based therapies)， 抗体疗法( antibody therapies)， 细胞因子疗法( cytokine therapies)。用免疫学方法来治疗癌症已经有一百多年的历史， 首先提出这个慨念的是一位美国叫威廉.科莱的外科医生，但很快被二十世纪初蓬勃发展起来的放疗超过，并淡出医生的视野。
( u" v9 o; r8 f　　! v) [  _) s2 H
狭意的癌症免疫疗法只是指第一类， 有中国学者把它称为癌症生物疗法， 通常涉及到将病人血液或者癌症组织中的免疫细胞(自然杀伤细胞， 细胞毒T细胞，树突状细胞)分离出来， 在体外刺激， 增值后输回病人体内， 以达到抗癌症的目的， 这也是本文讨论的内容。  m3 `$ I2 @5 j' s
% F6 w8 c) ?7 F3 L6 h$ i
20.勃林格投6亿美元开发新一代肺癌免疫疗法- g+ q7 w" a* N& }% d+ h
: O7 `* E8 K6 ], g* C4 w8 a" u
2个多月前，德国生物技术公司CureVac才刚刚与赛诺菲签署2.5亿美元协议，在mRNA疫苗领域进一步强化了合作伙伴关系。近日，CureVac又与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）结成联盟，签署6亿美元协议，包括一笔4500万美元的前期款及高达5.56亿美元的里程碑款，勃林格将获得癌症疫苗CV9202的全球商业化权利。
  g  C! Y* S7 v* |+ W8 J* |- ~　　( Q1 F/ `8 h) M4 ^$ H: j) S
勃林格计划将CV9202与其肺癌一线治疗新药Gilotrif（阿法替尼）配伍，开发新一代免疫疗法，用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，同时也计划将CV9202联合化疗/放疗，用于手术不可切除性III期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。$ P# j. x7 k6 F! F
　　/ z7 D. S% ~/ Y: K- _
近年来，癌症疫苗研发领域失败案例累累。最近几个月，该领域中其他数个研发团队也相继失败，着实令人心寒。例如，德国默克的癌症疫苗Stimuvax最近在日本一项临床试验中失败，葛兰素史克（GSK）的癌症疫苗MAGE-3也已积累了一系列的失败案例，Vical公司的ALLovectin和Dendreon公司的Provenge也惨遭淘汰。
9 i* O- C, a  d3 ~: v2 N& e" ~
9 ]6 m  @4 F* x% P  M! B' I) G21.癌症免疫疗法监管停滞业务疯狂：国外谨慎 国内盛行
0 K. B. A5 X1 x* W2 Y7 @3 p4 R3 X! _% E( z2 N, @. V6 M
癌症免疫疗法有效性尚未有定论，许多医院已赚得盆满钵满，不少专家呼吁有关部门尽快引导这一行业进入良性运行。; C' l/ U7 i; v7 M: I4 C
　　
9 ~* _: a. a/ Z0 n一项从未得到任何官方有效性和安全性认可的癌症免疫细胞疗法，却几乎在全国的三甲医院遍地开花。卫计委称，这项审批工作是停滞的。而食药总局答复，早已不归该局管理。而在美国，这项技术早已更新升级。2 u4 P) }. y) Y( v- B* L8 j
　　
. Z2 X8 y# `2 ?& M这一领域的不少专家担忧，行业乱象甫一曝光，就会被全国叫停。他们希望这一疗法能尽快进入有序的规范之中。9 {& u( B; n9 K/ [+ ^% P) O5 B$ ^
　　: s$ q1 I% C# \8 Y  o* Z
这是一种全国几乎所有三甲医院都在开展的癌症疗法，并进入地方医保报销序列。2013年，它被列为美国《科学》杂志年度十大科学突破榜首。
9 |- d- F! |# J+ S( g2 W" x　　" y( Z0 Z; h2 E4 j7 ~  ^
这亦是一项收费昂贵的疗法，每次动辄数万元，也被认为是继基因检测之后，中国医疗领域的下一个万亿市场。
! o/ `; P$ p+ {7 d. D" U% Z
* ~0 O2 J3 @4 p( |* S! \22.斯利康与Advaxis在癌症免疫疗法建立合作关系
: l& F* k0 q& n: s5 M0 z. |6 H, |5 k; `( S
阿斯利康公司最近宣布公司已经与普林斯顿的生物技术公司Advaxis公司达成合作协议共同开发癌症免疫疗法。阿斯利康公司希望能够将公司现在正在开发的MEDI4736药物与Advaxis开发的HPV癌症疫苗相结合。Advaxis 公司最近刚刚公布了其ADXS-HPV疫苗中期研究的存活率数据，参加研究的109名女性有22%的生存期超过18个月。阿斯利康公司希望能够将ADXS-HPV作为自己癌症免疫疗法的有力补充。 Advaxis CEO Daniel J. O'Connor 表示这也是PD-L1疗法被应用到新尺度的治疗中。双方的合作消息一经公布，Advaxis的股价也应声上扬。2 @$ E9 Y; y+ z! U( w4 v) n6 c

. c7 v" w; N0 z) M6 S4 t
4 a3 `4 A7 d1 B; f* J" S3 E8 R- `; ~6 r* j9 F5 W; k
23.Nat Med：癌症免疫疗法的新靶点* T/ R) `" x+ w, {/ v' d" v( w% B

$ T$ U& y# a# l" a! z: [+ c9 y近日，发表在国际权威期刊Nature Medicine上的一项新研究中，科学家发现一种方法，能用来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住其他重要的细胞并缩小肿瘤。研究主要作者德克萨斯大学MD安德森癌症中心Larry Kwak博士指出：虽然我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞已近长达十多年来，但是一直缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭这类阻断免疫反应的细胞。这些细胞称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。1 o4 t0 e+ T# @$ ^0 p9 d
　　7 j2 j3 O6 i4 S  t% F5 b
在骨髓中，髓源性抑制细胞与其他血细胞一起生成，干扰T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能加速肿瘤的转移和进展。Kwak表示：这项研究首次阐明，髓源性抑制细胞上的一个特定分子可制造一种抗体（一种肽），结合这些髓源性抑制细胞并将它们处理掉，这是癌症的一个全新免疫治疗靶点。Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来促发免疫系统攻击肿瘤，但其有效性一直受到诸多因素影响，如MDSCs抑制免疫反应。Kwak说：将癌症疫苗发展到另一个水平的关键是把它们与靶向肿瘤微环境的免疫疗法相结合。. \3 l! ^* C+ U5 u- [, x
4 A. B% i/ H( \! S
24.科学家开发出新型免疫疗法治疗肿瘤
; V9 t' v8 v. A" i1 H& Q! j, \7 q5 A' |
长期以来科学家都希望利用免疫疗法治疗癌症，但是直到现在，免疫疗法似乎只对一些特异性癌症如黑色素瘤等疗效较好。现在，来自美国国家癌症学会下属癌症研究中心的科学家找到一种方法将免疫疗法和遗传学结合起来使人体免疫系统特异性攻击患者体内具有特定突变的癌症细胞。
6 g$ r* r+ D% e- Y# A0 N1 x　　
" O! G" c, X7 i/ `% Q9 P0 P' R8 Z首先科学家利用全外显子测序技术从患者体内分离出对肿瘤细胞特异表达的肿瘤浸润淋巴细胞，并在体外进行扩增；然后再将这部分淋巴细胞注入到患者体内。结果显示，患者肺部和肝部转移瘤得到控制，13个月后，当患者病情恶化时继续使用这种疗法，治疗持续6个月后肺部和肝部肿瘤缩小。相关研究成果发表在5月9日Science上。
$ i( |- x* R* P: `1 {; ~/ \) g9 V" a! N
25.唤醒我的癌症克星：百年免疫疗法之路越走越宽
# i. A3 f+ J3 k$ r
6 `9 j7 g9 g1 n+ a4 L/ u4 {( i5 K律师Mark Gorman第一个被确认的肿瘤是脖子左侧的一个小型黑色素瘤。医生移除其肿瘤后向他保证，癌症被治愈了。
* Y  E5 V  _; a9 _4 w, Z; w　　0 s; P  J+ k4 |1 P
然而8年后，医生在1998年例行体检时发现Gorman的腹部有肿块，黑色素瘤已扩散到肝脏，该肿瘤缠绕在下腔静脉上，不能动手术。晚期黑色素瘤患者在确诊后通常会活6到10个月。Gorman的妹妹告诉他，美国科罗拉多州的一家医院正在使用白介素-2（IL-2）对黑色素瘤进行化疗，于是他想尝试一下。
1 N% O5 u; H2 T　　/ N& h) x& `5 r$ P) k
IL-2是T细胞在免疫反应中产生的蛋白质。摄入高剂量IL-2可以使T细胞快速运转，更容易识别和攻击癌细胞。Gorman被治愈了，15年后仍没有癌症复发的迹象。他说：“医生说我的免疫系统很聪明。我只觉得自己很幸运。”( P& R% R5 ^/ a; L# [
　　
* w( d) @$ w5 w) j这种拯救Gorman生命的药物是美国食品和药物管理局（FDA）为启动免疫系统治疗癌症（免疫治疗技术）所批准的第一种疗法。1992年IL-2获得批准后，多年来研究人员和制药公司一直尝试开发新的免疫疗法，但在临床试验中从未成功过。
. T1 V9 A+ r( e1 p
! T2 k0 E: ^1 V$ b1 D: M2 k26.PNAS：科学家发现新型抗原肽 或加速癌症免疫疗法的开发8 M/ @  b( Q0 k

3 m" Z! z  u/ W/ H& i+ m6 Q近日，来自荷兰乌得勒支大学等处的研究人员通过利用一种新方法鉴别出了一些未知的抗原肽，这些抗原肽是科学家们一直在寻找的，新型未知抗原肽的发现对于未来研究者们开发新型疫苗以及癌症的免疫疗法提供了新的希望，相关研究刊登于国际杂志PNAS上。: U( B% Z# s- u! W8 }8 V! r
　　: ^4 M. s1 \! c, f! k# ~+ w: \/ D
免疫学家Dr Cécile van Els表示，利用这种新型技术我们鉴别出了超过1.2万种的抗原肽，或许我们这只是冰山一角；这种新型技术不仅非常敏感，而且可以进行更多的基础科学工作。抗原肽是一种位于细胞外部的小分子多肽，其通常被用于区分“好”细胞和“坏”细胞，“坏”细胞通常会被病毒或者细菌感染，有些细胞甚至会发生畸变，也就是所谓的癌细胞。
0 `( V* d9 q6 {  @; o% x! g
% P2 @* l6 _6 {" E- B7 R, D27.Nat Med：癌症免疫疗法的新靶点9 _6 C( i& U" [4 ^: R" S- P
* l8 \4 _  ^: Z/ D% @
近日，发表在国际权威期刊Nature Medicine上的一项新研究中，科学家发现一种方法，能用来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住其他重要的细胞并缩小肿瘤。研究主要作者德克萨斯大学MD安德森癌症中心Larry Kwak博士指出：虽然我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞已近长达十多年来，但是一直缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭这类阻断免疫反应的细胞。这些细胞称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。
+ z8 b4 l+ E1 j: i" N' D- ?8 I& J　　7 ~+ S3 G8 m) ]! X0 Z0 c9 w. ]0 y
在骨髓中，髓源性抑制细胞与其他血细胞一起生成，干扰T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能加速肿瘤的转移和进展。Kwak表示：这项研究首次阐明，髓源性抑制细胞上的一个特定分子可制造一种抗体（一种肽），结合这些髓源性抑制细胞并将它们处理掉，这是癌症的一个全新免疫治疗靶点。Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来促发免疫系统攻击肿瘤，但其有效性一直受到诸多因素影响，如MDSCs抑制免疫反应。Kwak说：将癌症疫苗发展到另一个水平的关键是把它们与靶向肿瘤微环境的免疫疗法相结合。