【盘点】肿瘤干细胞——星星之火 可以燎原

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2015-09-01 kanzhi 生物谷5 P) @; |9 j" c$ C8 H

5 ?% T& v7 V2 @4 H2 Y: W. s近年来，肿瘤干细胞学说受到越来越多人的关注，并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中成功分离出肿瘤干细胞。由于肿瘤干细胞的存在，通过手术切除、化疗、放疗以及生物免疫疗法杀死大部分肿瘤细胞后，仍然有可能出现肿瘤的复发，严重威胁病人生命。生物谷小编对过去一段时间内有关肿瘤干细胞的研究进行了总结。! c! x4 o! S" V( k
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7 z+ u; Y9 V" z' iCell report： 科学家发现脑癌干细胞的致命弱点; e* l' G/ h  k- R  t/ t% b& m- x
目前，治疗大脑胶质瘤的方法有手术切除，放疗及化疗，然而，肿瘤细胞常常会死灰复燃。大脑肿瘤细胞的这种能力，与癌症干细胞相关，正是因为这些干细胞逃脱了治疗，使得新的癌症细胞得以生长。
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来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员们发现，大脑癌症干细胞也有致命的弱点，即名为SOX2 和CDC20的重要蛋白，它们在保持大脑癌症干细胞的特性方面，起到了关键的作用。, G2 i. ^/ a9 I5 B

( C' ^* D, e) I& ~+ x; d目前，研究人员们正在研发阻断大脑中CDC20的方法。
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" b+ v' s( p% N3 |$ ]0 v$ JNature communication：表观遗传与乳腺癌症干细胞新研究3 Q" T9 x3 t- t. \8 d& k
来自美国的科学家发现甲基转移酶DNMT1在乳腺干细胞和癌症干细胞维持方面具有重要作用，同时DNMT1靶基因ISL1在乳腺肿瘤和癌症干细胞中显着下调，其过表达会抑制乳腺肿瘤生长。5 q6 @) ?) A: B/ e" U& a
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这项研究揭示了甲基转移酶DNMT1在乳腺干细胞和癌症干细胞维持中具有重要作用，并且发现DNMT1-ISL1途径可作为乳腺癌治疗的潜在治疗靶点，可能具有重要应用价值。: @% l! e8 Z+ S3 E/ }* f4 x7 P
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3 O& k1 s3 M. g/ h7 [$ ~) ~" cJNB：彩色土豆帮助抗肿瘤
" {; R* l) t  R8 W来自美国宾夕法尼亚州赫尔希癌症研究所的科学家们发现紫土豆中的一些化合物或可帮助杀死结肠癌干细胞，限制癌症发展。6 U( I  {' Z4 _9 L; X

) m+ b6 d6 Z/ P8 K6 N) M在这项研究中，研究人员发现烤土豆中的提取物能够抑制结肠癌干细胞生长并促进其发生死亡。然后他们检测了摄食烤紫土豆对结肠癌小鼠模型的影响，也发现了类似的结果。
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研究人员认为紫土豆中可能含有一些物质能够同时作用于多条信号途径帮助杀死结肠癌干细胞，这其中包括花色苷，绿原酸和抗性淀粉。& v& j' [6 L0 k/ @% R
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研究人员指出，当你吃下那些五颜六色的水果蔬菜，你就吃下了成千上万种化合物，而不仅仅是一种，这些化合物有可能作用于不同的信号途径抑制了癌症干细胞的生长。: Q5 S/ w* v8 y- N

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新潜力药物--牛奶蓟提取物停止大肠肿瘤干细胞生长" ?* J( l! O) f# t/ @/ Y1 u# o
在美国癌症研究协会（AACR）2015年年会上，来自科罗拉多大学的学者展示了最新的研究结果关于治疗结直肠癌的新潜力药物--口服水飞蓟宾（silibinin，从牛奶蓟中纯化提取），减慢结直肠癌干细胞生长的能力。水飞蓟宾治疗后采样的肿瘤干细胞重新注入到新模型上，细胞未能发展成具有同样侵袭性的肿瘤，即使在没有再服用水飞蓟宾的情况下。
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在水飞蓟宾喂养的小鼠肿瘤内，肿瘤干细胞数目很少，肿瘤体积较小，代谢水平较低，并表现出新的血管生长水平下降。更重要的是，水飞蓟宾喂养的小鼠的肿瘤干细胞失去了分裂繁殖的能力。
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研究人员表示具体的分子机制的发现还需要一定的研究，确认水飞蓟宾在癌症的预防和或治疗的人体临床实验也在计划之中。& C% ]9 [2 |6 \+ c
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Cell Stem Cell：促进结肠癌生长的重要癌症干细胞群体
4 E4 |0 r3 q; R2 x6 Y劳森健康研究所的研究人员在结肠中发现一个新的干细胞群与结肠癌生长具有重要联系。, n9 l0 e( ?; s0 F- L" m

/ p9 B" R2 p( s8 u' o2 ^3 t% x在该项研究中，研究人员在结肠癌中发现了一群新的癌症干细胞，这群细胞具有寿命长以及放射性抵抗的特性。更为重要的是，他们还发现这些干细胞能够形成结肠癌肿瘤进而维持肿瘤生长。3 T6 Y7 _6 T) Z) C

6 m. S; I! b& V0 D' x; g5 m研究人员发现结肠中存在不止一个干细胞池，这对于开发结肠癌靶向治疗药物非常重要，同时也证明在肿瘤发生和生长过程中可能不止一个干细胞群在发挥重要作用，提示我们在癌症治疗过程中需要同时靶向多个干细胞池，抑制肿瘤生长。
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1 F# Z8 p6 I; o. F, }8 iCell Stem Cell：中科院科学家在肝癌干细胞自我更新机制研究中取得新进展/ q& r! I6 x3 a5 R* h, u2 ?; ?. q
中科院生物物理所范祖森课题组和陈润生院士课题组在国际权威期刊Cell Stem Cell杂志发表一篇文章，报告了关于长链非编码RNA lncTCF7调控人肝癌干细胞自我更新的作用及其分子机制的新发现。
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研究人员通过转录组芯片分析发现lncTCF7在人肝癌干细胞和肝癌组织中显着高表达，并且定位在细胞核中。沉默lncTCF7表达，显着下调肝癌细胞重要干性转录因子的表达和体外干细胞小球的形成能力，且在动物体内显着抑制肝癌的形成和生长。lncTCF7高表达，显着促进了肝癌干细胞的自我更新能力。研究人员还对其中的机制进行了深入研究。$ h+ S* N2 I% _5 e
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这项研究提示我们，lncRNA也可以作为肝癌发生发展的重要分子，可能将成为肿瘤临床干预的重要新靶点。- @7 q$ y, U& F) @; U

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" }5 W* B$ T7 zCell death ＆diffe：CR1调控结肠癌肿瘤干细胞功能! y! i5 Y" A$ b* G- H5 ^
来自意大利的科学家通过对结肠癌病人的肿瘤组织进行分选，找到CR1阳性的细胞亚群，他们发现这群细胞具有更强的克隆形成能力同时表达干细胞相关性基因。- r3 E/ q: T8 ^0 {. u4 ?. m, {9 e6 {
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研究人员在体外实验中抑制CR1表达能够诱导肿瘤干细胞生长暂停，而通过体内实验也证明，沉默CR1能够抑制CSC驱动的肿瘤移植物生长并能够减少肿瘤干细胞的数目。
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. Q% }& S9 \4 A0 f* B2 k) x( X这些结果表明CR1是调节结肠癌肿瘤干细胞功能一个新的动态调控因子，未来或可成为治疗结肠癌，抑制肿瘤干细胞功能，防止癌症复发的一个重要靶向基因。
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Oncogene：趋化因子受体CCR7促进乳腺癌肿瘤干细胞生长
/ s1 D& L5 _/ @澳大利亚的研究人员发现趋化因子受体CCR7能够调控乳腺癌中肿瘤干细胞的生长。
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4 K7 ?/ z  [# j2 t) N通过对机制研究发现，在人类和小鼠肿瘤细胞中，CCR7能够通过调控具有干性特征的肿瘤细胞发挥功能。体内实验表明通过基因删除或药物阻断的方法抑制CCR7活性能够显着降低小鼠原发性乳腺癌干性细胞的数目，这为CCR7的促肿瘤生长功能提供了一个合理的机制解释。" J6 x, _1 q1 h' f$ W
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这些结果揭示了CCR7在乳腺上皮瘤中的癌基因特性，为靶向肿瘤干细胞开发治疗干预手段提供了一个良好的作用靶点。
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/ ]! G1 b0 @+ V( A! t3 \Stem cell reports：p53亚型促进肿瘤干细胞潜能
; ~' c5 Z, s2 R7 h/ \法国的科学家发现一种TP53剪接体能够通过正向调控SOX2，OCT3/4以及NANOG等多能干性关键因子，增强肿瘤干细胞多能干性，增加了癌症复发的潜在风险。
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在本研究中，研究人员发现一种TP53的剪接体能够增强MCF-7乳腺癌细胞的肿瘤细胞干性，并且在删除这种剪接体后能够降低肿瘤细胞干性。在其他具有高转移性的乳腺癌细胞中，侵袭性与肿瘤干细胞潜能增强和TP53剪接体表达增加相关。0 u' e1 H, a( E0 }

, d3 Q8 h* U( \6 k/ s5 D这项研究表明TP53的一种剪接体能够促进肿瘤干细胞潜能，之前一直认为TP53主要作为肿瘤抑制因子发挥作用，而这项研究提示我们通过这种剪接体的作用，TP53也可以扮演癌基因的角色。
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Cell Rep：隐藏在肿瘤深处的干细胞或可帮助癌细胞对疗法产生耐受
* i3 Y+ b: w" r& u% v研究者目前仅在恶性快速生长的肿瘤中发现了肿瘤干细胞的足迹；然而一篇刊登于国际杂志Cell Reports上的研究论文中，来自华盛顿大学的研究人员通过研究发现，在缓慢生长的肿瘤中或许也存在对疗法耐受的肿瘤干细胞。4 B) D1 X/ k) \; `, M! d4 b% c% G

/ z: r: F9 ^' |* L! b研究者利用患1型神经纤维瘤(NF1)低级脑瘤的小鼠模型进行研究，鉴别出了癌症干细胞，并且发现将这种癌症干细胞植入正常无癌症的小鼠机体中，小鼠也会形成肿瘤。; _1 F- k* [9 M. U. |
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相比大脑中的健康干细胞，癌症干细胞可以产生许多帮助细胞抵御疗法压力的Abcg1蛋白，这种蛋白可以阻断促进细胞对疗法敏感性的信号路径，如果研究者可以鉴别出一种阻断该蛋白活性的药物，那么或许就可以轻松杀灭癌症干细胞。
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Journal of hematology：姜黄素抑制肝癌干细胞生长 肝癌治疗新提示
6 w3 x/ Z; Q; r5 {2 ~  J  K1 r4 s# K来自美国NIH的科学家发现利用姜黄素对肝癌细胞系进行处理可以特异性抑制癌症干细胞生长。
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在该项研究中，研究人员利用IKK 抑制因子姜黄素对不同肝细胞癌细胞系进行处理，发现在敏感性细胞系中，姜黄素介导的细胞死亡与NF-kB受抑制程度直接相关，并且姜黄素处理还会导致侧群细胞减少，克隆球形成能力下降，癌症干细胞标记表达下降以及肿瘤形成受到抑制，这都表明姜黄素可以导致癌症干细胞出现特异性缺失。除此之外，用I/II类HDAC抑制剂trichostatine处理抵抗性细胞会促进此类细胞对姜黄素的敏感性。8 d1 O3 K1 Q% @9 i" w- o( g( {

" P  N- ^: y- X: l! A% F这项研究表明对NF-kB和HDAC两条信号途径进行联合抑制可能是治疗具有不良预后的肝癌病人的有效策略。
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ACS Nano：双重装备促使纳米颗粒精准狙杀癌症干细胞
; b' T( m, s1 F来自俄亥俄州大学癌症研究中心的研究人员通过研究表示，表面涂有寡聚糖并且填充临床化疗药物的纳米颗粒或可有效靶向杀灭癌症干细胞。
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研究者Xiaoming博士表示，我们对动物模型的毒副作用进行研究表明，纳米颗粒运输系统并不会增加多柔比星的细胞毒性；而且我们认为由壳聚糖包裹的纳米颗粒或可装载其它类型的化疗药物来用于治疗多种类型的癌症。文章中研究者发现，壳聚糖可以结合癌症干细胞中一种名为CD44的受体，从而使得纳米颗粒可以靶向作用肿瘤中的恶性干细胞。" ], k* Y0 U1 P4 j9 O1 ?

) [: ^; e) Z' T% l" c9 }' s后期研究者还将通过进一步的研究来优化当前开发的纳米颗粒，他们希望这种新型的纳米颗粒可以有效杀灭多种癌症干细胞，进而来抵御多种癌症的发生，帮助有效改善癌症患者的健康和生存质量。. M+ e' Z; `, Y5 x

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6 \* P# A( d2 TNature communication：中国科学家发现肝癌干细胞自我更新调控新机制
% U. W1 d4 y( m* L/ u来自中国科学院生物物理所的范祖森研究小组发现肝癌干细胞能够通过下调一个基因的表达激活NOTCH2信号途径，维持肝癌干细胞干性，从而促进肝细胞癌产生化疗抵抗和复发。
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) t3 C5 }% c  N研究人员通过对几个肝细胞癌转录组数据库和一些实验数据进行分析，发现一个叫做C8orf4的基因在肝细胞癌和肝癌干细胞中表达非常微弱。研究人员发现C8orf4能够减弱肝癌干细胞的自我更新能力和肿瘤扩散能力，同时在肝癌干细胞中NOTCH2信号途径发生了激活。
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! W5 ^' U, y) s( A; o% \; [这项研究发现C8orf4能够通过抑制NOTCH2信号途径负向调控肝癌干细胞的自我更新，对于解决肝癌治疗过程中出现的化疗抵抗和复发难题具有重要生物学意义。
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% T% D& P& `0 U* g+ ?1 FNature communication：澳科学家发现乳腺干细胞与乳腺癌新纽带
2 J9 r4 I4 y$ }/ R" z; n; M澳大利亚的科学家发现分化抑制因子4（ID4）是乳腺干细胞自我更新过程中一个关键因子，同时还发现在一群基底细胞样乳腺癌细胞中也存在ID4的过表达，这表明乳腺干细胞可能与基底细胞样乳腺癌发生有关，并且这种联系是通过ID4实现的。2 U. Z3 v" |" o1 u( O/ \
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研究人员利用ID4GFP报告基因小鼠和单细胞转录组分析方法发现ID4能够特异性表达于一群具有不良预后但同时具有类似乳腺干细胞转录特征的人类基底细胞样乳腺癌细胞中，或在乳腺干细胞与BLBC之间起到重要作用。4 L( c, x6 \, m1 y
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多吃西兰花 癌症远离我
- `4 A% o2 j3 R9 q( X& j- _+ o) K  O一项来自美国科学家的研究表明，十字花科蔬菜中的一种小分子化合物和一种酶能够在自然状态下发生作用，这可能对于防止一些癌症的复发和转移具有一定作用。
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- d- d- o7 u% }, G. `% M3 G研究人员用PEITC处理培养的人类宫颈癌干细胞，当处理浓度为20mM时，在24小时内有75%的细胞发生死亡。通过其他实验发现，降低PEITC处理浓度仍然能够有效发挥作用。随后，他们利用肺癌小鼠模型进行研究发现当PEICT浓度为10mM时，能够显着抑制癌细胞转移。. N  g# ~4 B5 P) r, K# W. ^

" \5 e* W) [& V5 u. {  M  z2 W2 }0 O9 R1 ?研究人员指出，虽然初步证据表明PEITC对癌细胞生长和转移具有显着抑制作用，但这些只是利用模拟人类疾病的小鼠模型获得的结果，仍然需要在人类身上进行验证，PEITC对人类是否具有类似作用。

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