Science：更安全更精确的癌症免疫疗法

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加州大学旧金山分校的研究人员已经设计了一种分子“激活开关”，可以严格控制T细胞行为。T细胞是一种免疫细胞，已在癌症免疫疗法中显示出巨大的潜力。这项创新研究为大幅度降低严重的、有时是致命的副作用——这一直是促进基于T细胞的疗法中的一个显著障碍奠定了基础。+ o  y9 C) V9 C
　　“现在，我们把改造的T细胞放入患者体内，只希望能够达到最好的效果，”论文的资深作者、UCSF细胞和分子药理学系的主任和教授Wendell Lim博士说。“这是我们实验室正在试图构建的首个‘控制旋钮’系列，因此，一旦这些细胞进入体内，医生可能会在它们中施加命令。”4 @" m  Z7 U6 r( e, r& \1 Q( }  W, V8 H7 d
　　在过去的二十年中，科学家追求细胞疗法，一种被称为嵌合抗原受体(CAR)的细胞表面传感器的癌症免疫疗法。一旦插入T细胞中，CAR促进这些细胞与主要在肿瘤中发现的特定蛋白结合，从而推出一系列的癌细胞死亡的免疫反应。
; O% s6 [& Y& Y3 p4 M 　　研究已经证明，携带CAR的T细胞在多种化疗抗性白血病的治疗中非常成功。但是CAR T细胞疗法可能会引起非常严重的副作用，所以可能需要在重症监护室中监测，因为一些患者在接受CAR T细胞或其他形式的改造T细胞治疗后死亡。
2 Q5 e; x9 t) U 　　“T细胞是非常强大的野兽，”Lim说。“当它们被激活时可能会致命。我们需要一个远程控制系统，它可以保持这些改造的T细胞的能力，但当它们在体内时，允许我们可以与它们进行特定沟通，并管理。”
2 {+ \: a" w, f+ F/ q 　　通过开发“自杀开关”在副作用变得太危险时来杀死CAR T细胞，一些科学家一直在设法解决这些问题。“这就像，你在后面射击自己的士兵，”Lim说。“它完全需要完全中止一个复杂和昂贵的治疗。”
" Z  {( f( a& t0 S2 R; _& | 　　据2015年9月24日出版的《Science Express》杂志上的一篇文章报道，由第一作者、Lim实验室的博士后Chia-Yung Wu博士和Kole T. Roybal博士领导的UCSF研究组，采取了相反的做法，构建了新型的、默认为“关闭”的CAR T细胞。
2 X9 q" w3 y8 U; K! @6 }8 ] 　　与传统的CAR T细胞一样，这些新开发的T细胞将与癌细胞相互作用，但不会启动任何免疫攻击，除非有添加特别设计的药物。调控药物在CAR T细胞内的组分之间形成了一个化学连接，将细胞转换为一个激活的“开启”模式。当药物不再存在时，T细胞恢复为“关闭”状态。
* n6 Q9 ~6 b5 c1 }1 ?' ~( k0 s 　　新系统的作用在研究人员通过显微镜拍摄的视频中生动地体现了。在培养皿中，新改造的T细胞迅速靠拢表达一种具有癌症特性的CD19的蛋白的细胞，“这些新的T细胞就像训练有素的狗，它们只是守住细胞，而不做任何事，”Lim说。但一旦调控药物被添加到培养皿中，CD19表达的细胞就会被T细胞一个接一个的杀死了。
2 e% ?. ^1 {3 J: c 　　也可在当白血病细胞植入到小鼠体内时看到类似的结果。这些癌细胞被Lim研究组开发的新CAR T细胞有力和有选择地消除，但只有在调控药物执行之后才能实现。
2 L0 M+ z9 c9 e/ Z7 P  c 　　由Lim及其同事设计的基于药物的远程系统不仅仅只是切换CAR T细胞之间的“开”和“关”状态。它还可以像一个变阻器：药物的剂量精确调节T细胞的免疫活性水平。这些组合调控功能可以被用来管理CAR T疗法中的各种各样的严重副作用。
1 u* A: w5 Z' E5 w: s/ V  G 　　在CAR T细胞疗法中，从患者血液中提取T细胞，进行基因工程改造以携带靶向患者肿瘤的CAR，然后重新将其放回血液中发挥其作用。一旦进入体内，除了直接攻击肿瘤，CAR T细胞与所有的T细胞一样，释放一种被称为细胞因子的信号分子，其中一些会招募其它的T细胞来对抗肿瘤。* B8 z! r) c+ ?7 A% i
　　因为位于血液中的CAR T细胞立即通过心脏和肺进行循环，所以这些组织可能在CAR T细胞到达体内的其它靶部位之前被损坏。由 Lim实验室的新细胞提供的控制，将允许医生在心脏和肺部不太容易受到这些“第一关”的副作用前保持CAR T细胞的失活。. e7 i' ~0 P+ S4 Y% _' J& N  ?- Q0 y: f
　　甚至在CAR T细胞只攻击自己正确的目的癌细胞时，仍然会发生副作用。例如，在肿瘤溶解综合征中，许多肿瘤细胞在短时间内死亡，连续释放有毒物质，使得身体不堪重负。另一个副作用，被称为“细胞因子风暴”，是一种威胁生命的恶性循环，即释放细胞因子召唤大量的T细胞到肿瘤中，然后这些新到达的T细胞释放自己的细胞因子，如此下去。通过使用适当的调控药物剂量来“拨号”免疫反应水平，医生可能能够精确地控制这些副作用，以满足个别患者的需要。2 v9 P# d4 s  K2 j: C2 W( d
　　Lim强调，这项新研究应该算是证明了一个原则，即虽然在实验室中有用，但目前UCSF研究组所使用的调控药物的半衰期太短以至于不能够用于临床。但他认为，这项研究为CAR T细胞的远程控制系统提供了实用基础。除了CAR T“激活”开关的药物调控，他的实验室成员正在探索实现这个目标的其他技术，比如使用光来调控CAR T细胞活化。7 A* J. P* x( K% j
　　虽然成功对抗血癌如白血病，但迄今为止，CAR T细胞在对抗影响结肠，乳腺，前列腺，脑和其他组织的实体瘤中的效果不明显。由Lim研究组开发的远程控制策略可以允许研究人员开发更强大的CAR T细胞，能够攻击这些实体瘤。
  V- x' D. D$ o3 L4 \. S 　　Lim实验室的成员还致力于通过将多个CAR导入T细胞来减少副作用，以至于细胞对多个个别患者肿瘤的独特特征作出应答，而不是也可在正常细胞中出现的单个蛋白质。1 _, R9 i3 m' y
　　“即使只是对于部分患者或对于某些类型的癌症来说，我们设计的CAR T细胞具有略有不同，功能相当强大的影响，但这真的是了不起，”Lim说。“而这不过是冰山一角。”
4 H. d4 a# p2 z0 a 　　论文链接：, t  n% D$ F' C3 M9 N9 d7 n& _
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　　Chia-Yung Wu, Kole T. Roybal, Elias M. Puchner, James Onuffer, Wendell A. Lim.Remote control of therapeutic T cells through a small molecule–gated chimeric receptor.Science Express,DOI: 10.1126/science.aab4077
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