为什么干细胞可以维持多潜能性？

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2015-10-14 T.Shen 生物谷
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3 T  B/ m1 ~: {2 U, I7 `为什么干细胞研究这么火热，因为其具有多向性，可以转变成机体中任何类型的细胞，而这种潜能常常被研究者们用来移除机体损伤或病变的组织细胞，但控制干细胞具有多向潜能的机制目前还并不清楚。
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近日，发表在国际杂志Genes & Development上的一项研究论文中，来自基础科学研究院的研究人员利用小鼠的胚胎干细胞（mESCs）进行研究揭示了控制诱导多能干细胞（iPSCs）的分子机制，研究者发现，16个RNA的结合蛋白（RBPs），这些结合蛋白的剔除可以引发干细胞多能性的缺失，同时还发现了6个无包被的RBPs（Krr1， Ddx47， Ddx52， Nol6， Pdcd11， 和Rrp7a）其可以组成关键的蛋白复合体—小亚基加工体，对于核糖体的制造非常关键。
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首先研究人员利用RNAi技术对小鼠的胚胎干细胞进行筛选，来确定哪一种RBPs对于RNA介导的基因调节非常关键，研究者进行了两轮的RNAi筛选目的在于寻找干细胞的多潜能性，最终发现了16个阳性指示，随后他们发现，组成小亚基加工体的6个RBPs可以调节18S rRNA的生成从而帮助制造多能细胞的重要调节子，此外研究者还检测了另外27个涉及核糖体生成的基因来确定是否小亚基加工体（SSUP）需要ESC来维持，剔除小亚基加工体蛋白（Imp4， Mpp10/Mphosph10， Wdr36， Wdr46， and Wdr75）将会导致Nanog表达的降低，而其中一种组分（Cirh1a）的缺失都会引发细胞死亡。4 w# ?  U+ A* |, \. O, G: E; {/ i& c

0 L' Y+ J1 s" y9 b& z在ESCs中，SSUP的亚单位处于上调状态来增强其翻译的效率，并且可以支持控制干细胞多能性的互联调节网络；包括Krr1在内的SSUP基因在多育的细胞中都处于高度表达的状态，而多育的细胞则包括干细胞、祖细胞，尤其是ESC细胞系，这些可以增强广泛的转录效率，对于维持多能性因子的蛋白水平非常关键。
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  J: n" m3 L. Y. `/ V为了检测翻译如何影响ESCs，研究小组利用名为4EGI-1的翻译抑制子来处理mESCs，4EGI-1可以引发多能性因子Nanog， Esrrb， 和Tfcp2l1的水平快速下降来对翻译抑制产生反应，进一步研究发现，增强翻译的活性对于ESC维持功能非常重要，研究者还发现，SSUP蛋白对于诱导多能干细胞进行有效的重编程非常重要，当进行重编程实验时，研究者发现，相比对照细胞而言，内源性的Nanog和Esrrb因子的诱导大大减缓了，而且同时也抑制了Krr-1剔除的细胞的表达。. @+ J& N% j& u3 y, u7 _+ `

7 L' \, r2 |2 P3 ?9 T* B. @6 u研究者表示，当主要转录因子长久维持在合适水平下时，ESCs就会处于多潜能状态，但当主要转录因子不再可以获得时，细胞就会进入分化状态，这就表明，翻译效率的精确调节可以精密地影响干细胞最终的决定。我们都知道核糖体的生成是细胞循环的关键组分，其会帮助调节细胞尺寸及生长，而如今研究者发现SSUP在维持诱导多能干细胞的完整性上扮演着重要的角色。
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5 E* N& Y/ U  X下一步研究人员计划进行更为深入的研究，来基于当前的研究数据再获得更多有价值的线索，最终帮助开发治疗多种疾病的新型疗法，尤其是癌症和神经变性疾病的新型疗法等。. A8 }" I  g0 R& z
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参考文献
; F" b/ Q' d$ tRole of the small subunit processome in the maintenance of pluripotent stem cells .doi：10.1101/gad.267112.115

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