【盘点】癌症免疫疗法新进展

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2015-10-21 shen cell' w/ [; R) z  W5 J, n
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据最新的《全球癌症报告》显示，2012年新增癌症病例近一半出现在亚洲，而中国新增病例高居亚洲第一位，在肝癌、食道癌、胃癌和肺癌4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位；造成这样另人触目惊心现状的原因又是什么呢？专家指出，这样的现状主要由于传统疗法的治疗观念存在误区，它们的目标是直接杀死癌细胞，而这样的治疗观念会导致在杀死癌细胞的同时也在伤害癌患的身体，尤其是大大降低机体的免疫力，因此只有转变治疗观念，提高机体免疫力才能打开癌症的康复之门。: ~" P6 r0 Z$ _; a
  传统的肿瘤治疗方法，不论是手术，还是放化疗，它们的治疗观念都存在误区，一致认为直接杀死癌细胞是治疗捷径，但万万没有想到这样的治疗观念至少存在两大问题：一个是放化疗在杀死癌细胞的同时也在伤害癌患的身体，尤其是大大降低机体的免疫力；另一个是癌细胞进化很快，很容易出现耐药性，导致癌症复发率极高。因此，肿瘤传统治疗方法是不能圆癌患“康复梦”的，而利用免疫疗法来治疗癌症或许是一条有效的路径。- D* `- ?& N; j" V: I
  肿瘤免疫疗法即是通过提高机体免疫力治疗癌症；免疫疗法是通过增强和恢复机体免疫力来治疗肿瘤的方法，相对于传统疗法，它具有两大优势：一是对身体没有任何伤害，反而增强机体免疫力；二是可以抑制癌细胞进化，降低复发率。因此免疫疗法是打开癌症康复之门的钥匙，是癌患康复的希望。
. m( x- O0 Z' a$ v4 I  癌症免疫疗法分为广义和狭义两种，广义的癌症免疫疗法是指用机体的免疫原理发展起来的技术和方法来治疗癌症， 包括三大内容， 基于细胞的方法( cell-based therapies)， 抗体疗法( antibody therapies)， 细胞因子疗法( cytokine therapies)。用免疫学方法来治疗癌症已经有一百多年的历史， 首先提出这个慨念的是一位美国叫威廉.科莱的外科医生，但很快被二十世纪初蓬勃发展起来的放疗超过，并淡出医生的视野。, t" O& |6 |5 q% V$ L' f! H. K
  而狭义的癌症免疫疗法只是指第一类， 有中国学者把它称为癌症生物疗法， 通常涉及到将病人血液或者癌症组织中的免疫细胞(自然杀伤细胞， 细胞毒T细胞，树突状细胞)分离出来， 在体外刺激， 增值后输回病人体内， 以达到抗癌症的目的。
- `: y& ^4 s; X% ~1 q  本文中小编盘点了近年来癌症免疫疗法的最新进展。
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  R5 Y# C8 |/ z  【1】抗感染抗肿瘤免疫治疗新靶点被发现- }: R4 G# }6 X
  如果感染、肿瘤“起势”了，身体之盾如何接招？T细胞是身体免疫系统有杀伤功能的“接招”机制之一。“杀伤之矛”和“接招之盾”，T细胞靠什么掌控？中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队发现，E3泛素连接酶分子Nrdp1是掌控关键点，它调控T细胞介导的抗感染、抗肿瘤免疫应答，相关研究论文发表于21日的《自然免疫学》杂志上。( v8 ?& r7 ?9 o; k+ m: h+ X
  据介绍，Nrdp1（又名DRP）是该研究团队1998年从树突状细胞中自主发现的免疫分子，它被证明具有泛素连接酶功能。蛋白质一旦被“泛素”连接上，就是打上了“需要分解的标签”。曹雪涛解释，Nrdp1就是通过调整和泛素的“连接”，控制蛋白质信号分子的活性。
  x$ ^9 i" G# T* n  研究论文显示，曹雪涛院士与中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室博士后杨明金及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室陈涛涌教授等，通过淋巴细胞亚群基因表达谱分析，发现在T细胞活化早期，Nrdp1能够与淋巴细胞活化信号分子Zap70结合，导致Zap70发生新型多聚泛素化修饰，降低Zap70磷酸化水平，从而抑制T细胞的活化与功能。& z! s" s- [) b3 ?
  【2】新型肿瘤免疫治疗技术 有望在哈尔滨市临床应用
: N" t0 R0 d; P# k/ f  省政府积极推进的国际尖端“肿瘤免疫治疗技术”在哈市顺利实施产业转化。近日，上海鸣大生物科技有限公司与黑龙江省干细胞工程技术研究中心就“α-gal肿瘤疫苗技术”对接、产业化转化签订合作协议。该技术有望近期在哈医大四院、市一院实现临床应用。( L7 M9 N" m9 n% Q
  据了解，肿瘤疫苗技术是美国开发的一种新型肿瘤免疫治疗技术，运用患者自身来源的肿瘤细胞进行改造，诱导体内免疫系统产生特异性反应，进而杀死肿瘤细胞。这是目前同类研究中最具有实用价值的生物免疫治疗肿瘤技术。
5 P0 e* p4 z" X" Y  美国北卡罗来纳大学归国学者、上海鸣大生物科技有限公司创办人王苏鸣教授曾任美国人类基因治疗研究所病毒载体研究室主任，其研发的肿瘤疫苗技术等为国际领先水平。其中，α-gal肿瘤疫苗技术为国际首创。在7月中旬省政府举办的海外华人学者项目推介会上，该科研成果被省政府作为重点项目予以推介，并在哈市实现产业化落地。! X! a2 o) l; s4 g* X9 S8 ]& O
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  【3】四篇癌症免疫治疗精选综述; N+ W8 Z' H/ a# ^4 g$ h( ~' _
  尽管利用免疫系统来对抗癌症这一想法已存在了几十年，直到近年来才找到一些成功的治疗策略。通过操控免疫检查点和T细胞激活来发挥抗瘤活性，免疫疗法由最初在几种癌症类型中显示出治疗潜力，到现在已被应用至更广泛的恶性肿瘤中。
6 p* u2 a  O& [0 o7 g  近日Cell杂志以“Harnessing Immunotherapy against Cancer”为题，推出了一系列精选综述，全面描述了一些癌症免疫疗法的起源，免疫反应的分子基础，一些实现癌症免疫治疗的技术，以及它们是如何促成一些有望彻底改变癌症治疗方法的非凡成果的。
5 ]8 p$ |5 E3 ?$ Q: f  【4】日本研究者开发“光免疫治疗法”精确杀灭癌细胞
# B( L3 C6 Z& ]  美国国立卫生研究院（NIH）的日本人研究者开发了依靠光精确杀死癌细胞的“”，近期开始在三所美国大学开展安全性临床试验。研发该疗法的是小林久隆主任研究员所带领的团队。研究团队与美国加利福尼亚的新兴企业联合向美国食品药品局提出了临床试验申请，4月底得到批准。4 c( X, s" a- I( r
  该治疗法的原理是，向能够与癌细胞相结合的蛋白质抗体内加入化学物质，这种化学物质在近红外线作用下会产生化学反应。将加入化学物质的抗体注入体内，在抗体与癌细胞结合后，从体外进行近红外线的照射治疗，从而杀灭癌细胞。4 D; N8 A/ j) I- E5 H- z+ V' G5 S
  近红外线是比红色可见光波长稍长的光，在家电遥控器等装置上被广泛应用，对人体无害。抗体不会与癌细胞周围的正常细胞结合，因此光治疗不会产生负面影响。2011年11月小林在根据小白鼠实验结果的论文发表后，美国总统奥巴马在2012年1月的国情咨文中也提到，创新需要从事基础研究，联邦政府资助的实验室和大学所进行的研究有可能带来新的治疗方法，可以杀死癌细胞而不损害健康细胞。
+ M4 y$ V; ?' Z7 Q/ C' B; R  【5】T细胞受体疗法治疗多发性骨髓瘤有效# H& c; ?5 x0 T
  一项临床试验研究了新型T细胞受体（TCR）疗法（使用人体自身免疫系统来识别并破坏癌症细胞）的疗效，证实晚期多发性骨髓瘤患者接受自体干细胞移植（ASCT）后临床缓解达到80%。这时，研究修饰的T细胞攻击表达NY-ESO-1（一种存在于大约60%的多发性骨髓瘤中，先前显示与肿瘤生长和预后较差相关）的癌症细胞。
5 V/ N8 M" B5 `0 E; v: S  这一研究结果发表于《Nature Medicine》杂志上，这项I/II期临床试验纳入20名患者，工程细胞被认为是安全的，攻击肿瘤位点（骨髓），输注两年之后，90%的患者持续安全。研究中还发现了显著的抗肿瘤活性：治疗后的3个月，接近70%的患者达到接近完全缓解或完全缓解，而未患有高危疾病的患者接受ASCT之后的预期缓解率不到40%。
0 C9 G# h8 @( N) }9 h  这是首次报道慢病毒载体介导的TCR疗法持续一个月以上的报道。这项研究显示，这些TCR特定的T细胞对表达NY-ESO-1的患者是安全可行的。它还显示出良好的抗肿瘤活性和持久的T细胞持久生存。
. j" M! E8 ]" ?- W1 q8 s  在这项研究中，患者在接受ASCT之后2天接受平均24亿单位的NY-ESO工程CD3 T细胞。研究性疗法先移除患者的T细胞，之后在基因上对其进行重新编程。这些重建细胞重新输注入患者体内后进行增殖，并寻找多发性骨髓瘤癌症细胞中NY-ESO-1和LAGE-1表达的缩氨酸。
. j! P. m: h& x  k- z1 B. r3 p* F7 l: i  【6】NEJM：癌症抗体免疫治疗
1 ?" J# |5 w2 o& V' B  癌症免疫学新兴领域的研究人员对外宣布他们证实一种武装机体自然防御攻击肿瘤细胞的新治疗能够有效对抗三种不同类型的癌症。
/ g1 P. ?# m" S* R  由约翰霍普金斯大学肿瘤学家Suzanne Topalian及同事们开发的一种基于抗体的治疗使得罹患某些类型晚期皮肤癌、肾癌和肺癌的236名患者中的49人肿瘤消失或是缩小。这一I期临床试验结果发布在6月2日的《新英格兰医学》（N. Engl. J. Med）杂志上。) [( I& X% K  ~( Q: _2 r) q
  “我认为它真正地改变了这一领域，它的反应速率要高很多，”加州大学洛杉矶分校琼生综合癌症中心癌症研究员Antoni Ribas说。Ribas正在临床试验中测试类似的治疗。
) K& _8 w$ c: j, I  最新的治疗通过重新激活T细胞识别“外源”细胞，或是结合摧毁它们，或是招募其他的免疫系统对它们发动攻击。一些肿瘤细胞表面蛋白质可以通过结合在一种称为“程序性细胞死亡1”（PD-1）的受体上诱导T细胞进入静息状态，有效解除机体的免疫反应。免疫治疗阻断肿瘤细胞结合PD-1，由此重激活T细胞使得它们协同对癌症发动攻击。& a+ s) A8 K8 [3 M3 \

9 F/ h& A5 V# x  W7 X  【7】单克隆抗体癌症免疫治疗新方法
1 ^- E9 A) H+ N3 y% @4 G  国际著名杂志Cell杂志聚焦人类疾病，以“Human Disease”为题介绍了多个方面的综述和研究进展，其中涉及多个癌症研究方面，比如肿瘤细胞代谢状态的新发现，以及新型癌症抗体免疫疗法的相关综述。! C# }1 X8 T4 i/ }$ A$ l/ d% S
  癌症免疫疗法又称为生物疗法，主要是利用某些免疫机制对抗癌症疾病，这种治疗方法大约可以分为三个方面，其一是单克隆抗体，第二是癌症疫苗及其它主动免疫治疗，最后是非专一性免疫治疗和其它佐剂。
0 h# T2 u5 O; I6 c, Q  其中抗体，一度曾被称为是癌症治疗的“神奇子弹”，多年前就已经有临床数据显示单抗药物对于肿瘤治疗效果显著。来自乔治城大学医学院的Louis M. Weiner博士就是这一领域中的著名科学家，曾获得过相关的不少重要成果，。此次Cell杂志也特别邀请他，撰写了题为“Antibody-Based Immunotherapy of Cancer”的综述性文章，概括了近期癌症抗体免疫治疗的新进展。
* b, U3 k5 n# a: T' k8 n  【8】JEM：白血病免疫治疗新机会
! w5 Q4 P" i; r- h+ e  来自新加坡A*STAR研究所新加坡免疫学网络（SIgN）的科学家发现，白血病细胞中一类新的脂质，可以被一组独特的免疫细胞所识别。通过识别这类脂质，免疫细胞可刺激一个免疫反应，破坏白血病细胞并抑制它们的生长。这种新发现的免疫系统癌细胞识别模式，为白血病的免疫治疗，开辟了新的可能性。( H6 L- s2 X0 d: `/ \4 C
  白血病的特点是，来源于血细胞的肿瘤细胞，在血液或骨髓中积累。目前白血病的治疗方法主要是靠化疗消灭所有癌细胞，其次是干细胞移植以恢复患者的健康血细胞。
" M. w4 M" Q; ^: x$ `" x  2014年6月16日在美国Journal of Experimental Medicine发表的一项研究中，由Lucia Mori博士和Gennaro De Libero教授带领的研究小组，发现了一类新脂质——甲基溶血磷脂酸（mLPA），它在白血病细胞中积聚。随后，研究小组确定了一组特定的免疫细胞，称为mLPA特异性T细胞，能够识别白血病细胞中的mLPA。这种识别会触发一种免疫反应，激活T细胞杀死白血病细胞，并限制肿瘤的进展。T细胞杀死白血病细胞的功效，在人类白血病小鼠模型中也得以证明。1 H# l. ^4 P: h: ~" n
  到目前为止，已知只有癌细胞中的蛋白质能激活T细胞。这项研究率先发现了mLPA和可识别癌细胞所表达的脂质的特异性T细胞。不同于蛋白质，肿瘤细胞中的脂质在个体之间没有差异，表明通过mLPA特异性T细胞进行的mLPA识别，发生在所有白血病患者中。这一新的癌细胞识别模式表明，这些T细胞有可能被用于白血病的免疫治疗，免疫疗法对所有患者都有效。$ _* Y4 i/ G, `; @4 K& i+ G5 G
  【9】Nature：科学家提出个体化癌症免疫治疗的新进展
. ^" `2 u2 |, B. U" N1 U4 C. d  近日，德国的研究人员在开发个体化的癌症免疫治疗策略方面取得了重大进展。他们设法鉴别出了与各种癌症类型相关的一些遗传改变或突变，并确定了它们的个体蓝图。这使得科学家们有可能可以轻而易举地生成在动物模型中已被证实有效的某种定制癌症疫苗。
0 a+ H' s5 b- ]8 O  领导这一研究的是美因兹约翰尼斯古腾堡大学的癌症研究员Ugur Sahin教授。相关研究结果发布在近期的Nature杂志上。( f/ }0 F% @. l& Y) [
  不同于手术、化疗和放疗等传统的癌症治疗方法，癌症免疫疗法利用了免疫系统来对抗癌症。Ugur Sahin教授说：“我们现在知道了，我们的免疫系统自身能够识别癌症，并采取措施来对抗它。不幸地是，它通常无法控制住肿瘤。因此，刺激免疫系统，使得它能够抑制肿瘤生长并破坏恶性细胞是一种显而易见的策略。”很早以前人们就知道，每个肿瘤具有自己独立的遗传指纹，包括许多的遗传改变。
9 ]# W2 O+ ~( T, {9 d  创新的个体化癌症免疫疗法概念旨在鉴别出肿瘤中的这些突变，通过测序解译它的遗传蓝图，并利用这一蓝图作为模板来生成特异性针对肿瘤及患者的合成疫苗。这一疫苗随后将会指导培训机体自身免疫系统，使得它能够以一种靶向性方式来对抗癌症。
: k4 A* [. S$ n/ r  【10】JCO：人类癌症病毒免疫治疗首次大获成功
# S" [9 H( ?* ]3 h  T. D5 p  一项具有里程碑意义的临床试验证实，一种遗传工程疱疹病毒可通过杀死癌细胞，激发免疫系统发挥作用来对抗肿瘤，抑制皮肤癌病情的发展。这是全球第一次，一项III期病毒免疫治疗试验明确显示让癌症患者获益。
2 J6 J. X" H6 `) r5 x  来自英国癌症研究所、皇家Marsden NHS基金会，和包括牛津大学在内全球64家研究中心的研究人员共同领导了这项试验。
+ \0 }: o: R1 X; c  研究人员随机选择436名罹患侵袭性恶性黑色素瘤、无法接受手术治疗的患者接受了一种叫做Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的病毒疗法，或是对照免疫疗法。
9 \9 k5 U) y/ {6 v' {" D1 ^  大约16.3%给予T-VEC的患者在超过6个月的时间里显示持久的治疗反应，相比之下给予对照治疗的患者只有2.1%显示持久治疗反应。) m* C1 P+ T; X3 @
  一些患者在过去3年的时间里显示治疗反应——肿瘤科医生通常以此来作为免疫治疗治愈的一个指标。
5 n# T. H. L- S" Q  重要的是，在未到晚期的癌症患者（IIIB， IIIC， IVM1a期）和未接受过治疗的患者中，治疗反应最为显著——突显了T-VEC作为无法进行手术切除的转移性黑色素瘤一线治疗方法所具有的潜在利益。0 r# C. e! g( w  q) A/ \, E1 o
  163名接受T-VEC 治疗的III期和IV期初期阶段的黑色素瘤患者平均存活了41个月。相比之下，接受对照免疫治疗的66名较早期阶段的患者平均生存期为21.5个月。
" M6 z# B0 |9 \+ }, F  这项试验获得了T-VEC制造商美国安进公司(Amgen)的资金资助，研究结果发布在Journal of Clinical Oncology上。
  R9 l0 o/ l. q7 e- G  【11】Nat Med：临床癌症免疫治疗传重大捷报
" o+ P6 t# }3 Z! p" }$ r  D+ w% t  近年来，免疫疗法成为了一种有前景的癌症治疗方法。遗传改造患者自身的免疫细胞来靶向肿瘤，现在这一策略在对当前无法治愈的一种恶性浆细胞疾病——多发性骨髓瘤的治疗中取得了重大成功。相关的研究结果发布在Nature Medicine杂志上。6 W1 l4 ^  W% u6 g( ~9 |3 C
  患者在接受了自体干细胞移植后，体内再度被输入大约24亿个遗传改造T细胞。20名晚期患者其中的16人产生了显著的临床反应。科学家们发现患者能够普遍很好地耐受这一T细胞治疗，遗传改造免疫细胞移行到了骨髓处显示出长期的抗肿瘤能力。肿瘤复发通常与工程T细胞丧失有关。. p  d" x' [0 N
  论文的第一作者、马里兰大学医学院医学肿瘤学教授Aaron P. Rapoport博士说：“这一研究表明利用遗传工程T细胞进行治疗不仅安全，并在某些类型侵袭性多发性骨髓瘤患者中显示出潜在的临床效益。我们的研究结果为在骨髓瘤细胞免疫治疗领域开展进一步的研究，帮助我们的患者取得更好的结果奠定了坚实的基础。”
1 Z- y, ]( [- y& M  这项试验是第一次报道利用遗传工程T细胞来治疗多发性骨髓瘤患者。Rapoport说，过去曾利用了这种方法来治疗白血病和淋巴瘤。