以古鉴今！图解250年人类抗癌史

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以古鉴今！图解250年人类抗癌史
) ?# W5 C* g- m4 m来源：药明康德 / 作者： / 2015-12-03
/ {" A% \; ~+ R! d6 m* S科技发展日新月异的近250年到底有了哪些进展？让我们一起回顾一下抗癌历史中那些里程碑式的突破。
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据资料显示，全中国每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。目前癌症已成为人类健康第一杀手，人们无不“谈癌色变”。
3 _) q) }% D( c  k  G  M尽管数千年前，人类就已经认识到癌症的存在。但囿于技术所限，直到工业革命爆发，人类在抗癌研究上才逐渐取得突破性成就。科技发展日新月异的近250年到底有了哪些进展？ 让我们一起回顾一下抗癌历史中那些里程碑式的突破：, W! o  v+ A1 W" r
1775年：发现烟囱煤烟诱发鳞状细胞癌2 \" X# P$ S  h, s- Z
英国外科医师Percivall Pott发现，长期暴露于烟囱煤烟中，会引发烟囱清洁工阴囊上的鳞状细胞癌。他的报告第一次把癌症的发展与环境的作用相联系。3 K! `+ D1 h+ @# S7 C2 c2 }
1863年：发现炎症与癌症联系
# {' \8 c2 a0 O德国医学家Rudolph Virchow在癌变组织中识别了白细胞，首次将炎症与癌症联系了起来。Rudolph Virchow还提出了“白血病”的概念，首次提出“白血病”与患者血液中白血球数量过多有关。6 {6 X# w5 W5 |  p  u$ t
1882年：首次用根治性乳房切除术治疗乳腺癌8 g1 G; S( k0 n
美国外科学家William Halsted首次使用根治性乳房切除术治疗乳腺癌。直到20世纪后半叶之前，这一外科手术一直是治疗乳腺癌的标准操作。
8 F/ B( x, s5 Z  j1895年：发现X射线' v* p) n/ L+ B' T. i
德国物理学家Wilhelm Roentgen发现X射线，第一张X光照片拍摄的是伦琴妻子的一只手。
9 [! m6 o& p6 P9 Z  C$ ]  c1898年：发现放射性元素镭&钋1 W5 _$ g: t8 a: d/ d/ k* t
居里夫妇发现了放射性元素镭和钋，几年之后，镭开始被用在癌症治疗中。. ?" O: `7 C( }+ a
1902年：瘤癌变&单细胞染色体损伤
6 w+ S: ~/ c7 Q( O' [2 ?. }/ T, k德国生物学家Theodor Boveri通过海胆卵实验提出癌症成因的内源性假说，提出瘤癌变由经历染色体损伤的单细胞引起，染色体改变导致细胞分裂失控，并由此形成癌症。7 F& G* V+ @3 d. ^. y( p2 r0 T  p
1903年：首次使用放射治疗治愈癌症
* D( N/ U$ \( h2 ?+ j0 WS.W. Goldberg and Efim London使用放射性元素镭来治疗两名患有皮肤基底细胞癌的病人，最后癌细胞被根除。; W* G5 P7 l* L! U+ H1 _
1909年：提出“免疫监视”假说
1 T6 N- x% u$ p. C* c9 v1 C- h德国科学家Paul Ehrlich首先提出，免疫系统在不停地巡逻并摧毁新生的癌细胞，这种观点就是着名的“免疫监视”假说。直到今天，这一理论还在促使科研人员研究如何利用免疫系统自身的力量对抗癌症。
5 f' \( J# G9 ^- @1911年：鸡患癌症$ A. M, d% q( j: z& z. t; e( E
美国生物学家Peyton Rous发现一种在鸡体内引起癌症的病毒——劳氏肉瘤病毒，证明一些癌症是由传染性病原体引起的。
% K. G  x5 U0 I; X. @' N5 A1915年：证明化学物质可以致癌. _! ^$ z+ ~  A
日本癌病理学家山极胜三郎和市川厚一通过向白兔耳壳上长期反复涂擦煤焦油，诱发兔子患皮肤癌，成为世界最初的人工癌，其后也在小白鼠身上试验成功。该实验证明化学物质可以致癌。
% P4 \5 h  R: C2 ?0 @/ R1928年：发明巴氏涂片. d, W9 k2 `* H- g  ]
希腊科学家George Papanicolaou发现，宫颈癌可以通过在显微镜下检查阴道细胞被检测出来。这一突破性发现引导了巴氏涂片检查的发展，该方法可以在癌变前，检测和去除异常的宫颈细胞。" _( c1 G# v' v
1932年：提出乳腺癌改良根治术8 |8 i! q/ T2 L* P. R) M$ C
英国医师David H. Patey提出了乳腺癌改良根治术，倡言保留胸大肌，仅割除乳房胸小肌及腋窝淋巴结，可以不损及生存率和局部复发率。因此1960年代以后乳腺癌改良根治术成为乳腺癌的标准疗法。3 M% H4 ]7 q% V1 W
1937年：美国国家癌症研究所成立（下称NCI）
# U. X& d3 q! l# V1 }# w由当时的美国总统富兰克林D.罗斯福签署法律，美国国家癌症研究所成立。
: D0 l" F0 g* _5 ~% U1937年：乳房保留手术加术后根治性放疗4 s) ^0 [6 s9 D- R2 x. {) y
George Keynes提出，可以使用乳房保留手术，外加术后根治性放疗技术治疗乳腺癌。手术切除肿瘤后，将含有放射性元素镭的长针插入受感染的乳房和相邻的腋淋巴结附近，达到放疗作用。( J) n' E5 r, [$ [% \
1941年：激素疗法
/ |( T% v& |' ]& q美国医学家与生理学家Charles Huggins发现，通过切除睾丸减少睾酮分泌或者使用雌激素，可以缓解前列腺肿瘤。这种激素处理（激素治疗），后来成为治疗前列腺癌的主要方式。
' w$ e0 |, A( k1947：抗代谢物
, x4 K* s: X0 @2 B3 |美国儿童医生、“现代化疗之父” Sidney Farber表示，通过使用抗代谢药（一种叶酸衍生物）氨喋呤可以暂时缓解儿童急性白血病。抗代谢药物因为在结构上与细胞代谢所必需的重要的化学物质相似，而阻断这些重要的代谢过程，进而导致细胞死亡。# U/ z7 W: |$ e; V8 k) P
1949年：FDA批准用氮芥治疗癌症; G% E. w! s" F  e; g! R6 a' ?
美国食品药物管理局（FDA）批准用氮芥治疗癌症。氮芥属于烷化剂，通过化学修饰DNA来杀死细胞，是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。8 n$ J, Q2 `) Y7 ~
1950年：提出吸烟与肺癌有关
' d+ V7 N: z- a5 X- \5 z1 U4 T1950年5月，Ernst L.Wynder医生和Evarts Graham医生在美国医师协会杂志上发表了一篇文章，提出吸烟与肺癌有关。在接下来的14年里进行的研究确认了吸烟与肺癌的关系。
7 n& Z7 ?0 r6 ~" K8 y1 {, V1953年：第一次彻底根治人类实体瘤; @8 \- `  u1 f& ?1 j) q  {
Roy Hertz与华裔美籍科学家李敏求通过化疗的方法使用甲氨蝶呤治愈了一名患有绒膜癌的患者，这也是医学史上第一个人类实体瘤完全治愈的病例。+ t& U1 v: }  e& R9 g$ E4 S
1958年：联合化疗4 L0 P/ O5 a/ c  F0 @/ t
NCI的研究员Emil Frei, Emil Freireich和James Holland及同事证明了结合使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可以部分或者全面地缓解症状，并且延长急性白血病患者的寿命。
# p. V5 P1 y8 S4 e3 M4 N1960年：发现“费城染色体”: F% ?( B* h* t. S0 I  e
两位美国费城的科学家Peter Nowell和David Hungerfor在慢性髓细胞性白血病患者的癌细胞中发现了非常小的染色体——“费城染色体”，即细胞的9号染色体长臂与22号染色体断臂进行相互易位。95%的慢性髓细胞性白血病患者被检测出有费城染色体。4 S- z( J/ u. m
1964年：对吸烟的关注
0 M; a! m/ x% Z0 L5 F美国外科医生协会发表报告称，吸烟是美国重要的健康杀手，应该采取措施减少其有害影响。
5 w/ s. q4 l, E- G1 {# k& A1964年：Epstein-Barr病毒
6 O, S8 G* Q9 n! j7 D. B首次将一种病毒（EB病毒）与人类疾病（伯基特淋巴瘤）联系了起来。1964年，两名科研人员Epstein和Barr成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒，即EB病毒。后来证明，EB病毒会导致其他癌症，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤，以及一些与胃有关的癌症。  J1 K: J( F  \3 d3 _6 \
1971年：美国国家癌症法案
+ ^/ f- k. I" ?, ?: P. A1971年12月23日，尼克松总统签署了美国《国家癌症法案》，该法案授权美NCI所长协调处理国家癌症项目的所有活动，并建立国家癌症研究中心和国家癌症控制机构。* _( Z! L# l9 Z6 y& H  z; l
1976年：发现致癌基因
: w& N3 n7 ]( \+ [3 X4 C科学家Dominique Stehelin,、Harold Varmus、 J.Michael Bishop、和Peter Vogt发现了正常鸡细胞的DNA包含了一个与禽类肉瘤病毒致癌基因有关的基因，会导致鸡患癌症。这一发现最终导致了人类致癌基因的发现。
9 ~. x: T5 p% H  y7 p2 g1978年：三苯氧胺
& i: q6 ]4 p* E. @0 F% kFDA批准使用三苯氧胺治疗乳腺癌，这是一种最初用作避孕治疗的抗雌激素药物。三苯氧胺是被批准用作癌症治疗的第一类药物，是一种选择性雌激素受体调质。
, D6 l# z. N9 a/ x& u: r' C6 F# k1979年：TP53抑癌基因
: M# v& X. z( X1 yTP53基因被发现，它是人类癌症中最常见的突变基因。TP53是一种肿瘤抑制基因，其蛋白产物（p53蛋白）有助于控制细胞增殖，并抑制肿瘤的生长。
/ n- H$ W9 }5 c. f! J- p# l1984年：人乳头瘤病毒（HPV）16&18. o# y6 ?9 c/ n
发现大部分宫颈癌患者受人乳头瘤病毒16和18感染，人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系被建立。
/ M3 c$ S7 w4 M: F+ M& N1985年：保乳手术
" b  F, \- p& S( P5 C# n8 c美国国家癌症研究所NCI支持的临床试验结果证明，乳腺癌早期患者通过实施保乳手术，并在术后进行全乳腺放射疗法，与接收乳房切除术的患者在生存率上很相似。
. k9 D/ {- |& y) ]1986年：HER2致癌基因克隆
3 J9 Q4 r% V9 c/ Z; t9 G( R人类致癌基因HER2被克隆。20%-25%的乳腺癌患者携带这种基因，因此这种乳腺癌也被称为HER2阳性乳腺癌。) B3 Z3 l- v5 n0 l
1993年：创愈木脂粪便隐血试验（FOBT）
" l0 t. E# Z, N1 C7 @  a7 ]( f# LNCI支持的临床试验结果显示，通过创愈木脂粪便隐血试验进行年度疾病筛查，可以将结直肠癌的死亡率降低33%。
) `. m' ^- I' e( o! O1994年：BRCA1抑癌基因克隆
9 a# o  \7 e5 |肿瘤抑制基因BRCA1被克隆。这种基因的特定遗传变异会大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男女性患其他癌症的风险。4 \, t" b3 r1 u/ W. K' e
1995年：BRCA2抑癌基因克隆7 v! Z; N& a9 u( A: N
肿瘤抑制基因BRCA2被克隆。和BRCA1类似，BRCA2基因的特定遗传变异也会大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男女性其他癌症的风险。
2 W( h) Y* {& ]  X% U1996年：抗癌药阿那曲唑上市4 O! V7 \/ P2 Y; \" O3 I
FDA批准用阿那曲唑片来治疗绝经后的女性所患有的晚期乳腺癌……阿那曲唑片是首个被批准用作癌症治疗的芳香酶抑制剂（一种抑制体内雌激素分泌的药物）。
: t/ t+ [! v* _' L6 D1997年：抗癌药利妥昔单抗上市
4 K* l- L) [& i  qFDA批准用利妥昔单抗（一种单克隆抗体）来治疗难治性、低级的或卵泡b细胞性非霍奇金淋巴瘤。后来，利妥昔单抗获批治疗其他类型的非霍奇金淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。! q% }, M5 x! w/ F  C% \1 X
1998年：NCI发起乳腺癌预防试验6 ~0 R/ H, D4 n
NCI发起的乳腺癌预防试验表明，抗雌激素药物它莫西芬可以降低女性乳腺癌的发病率。FDA随后批准使用它莫西芬减少女性乳腺癌发病率增加的风险。2 ~2 M/ L7 P) h% q7 H9 R' m
1998年：抗癌药曲妥珠单抗上市' @0 i3 F9 R* [3 A& V7 o' p
FDA批准使用曲妥珠单抗（一种单克隆抗体）治疗HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，曲妥珠单抗可以攻击过量生产HER2蛋白的癌细胞。后来，曲妥珠单抗获批用作HER2阳性早期乳腺癌的辅助（术后）治疗。# v* D4 @) ?2 t! a; p
2001年：抗癌药物甲磺酸伊马替尼1 _0 O- W, Q9 L! ~
临床试验结果表明，甲磺酸伊马替尼胶囊通过攻击费城染色体产生的特定蛋白，可以有效治疗慢性粒细胞性白血病。随后，该药物被证明可以有效治疗胃肠道间质瘤。+ g) r, f8 M8 o# v) K
2003年：NCI发起前列腺癌预防试验1 }4 }( g( {8 p) c$ _8 \3 Y
NCI发起的前列腺癌预防试验结果表明，非那雄胺可以减少男性体内雄性激素的分泌，将男性患前列腺癌的风险降低25%。; I. M& u5 y9 ]5 p& j& v
2006年：NCI研究它莫西芬和雷洛昔芬+ a9 t% l1 m8 J/ A5 u  A
NCI对它莫西芬和雷洛昔芬两种药物的研究表明，乳腺癌患病率增加的绝经后妇女可以通过服用抗雌激素药物雷洛昔芬，有效降低患乳腺癌风险。服用雷洛昔芬而产生严重副作用的风险比服用它莫西芬低。4 A/ `* z5 c3 e! {) L
2006年：宫颈癌疫苗“加德西”2 q: U. }6 W" \2 m; C) T9 m, O. c
FDA批准使用人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗“加德西”，这种疫苗可以预防感染两种类型的HPV，而几乎70%的宫颈癌由这两种类型的HPV引起。NCI的科学家研发了一种生产“加德西”的基础技术。
0 t& u; V8 z7 _! N+ P% L0 [* t2009年：宫颈癌疫苗“卉妍康”
9 S1 N! d" a1 w6 p* ?FDA批准使用宫颈癌疫苗“卉妍康（Cervarix）”，这是第二种可以预防感染两种类型HPV的疫苗。NCI的科学家同样研发了一种生产“卉妍康”的基础技术。
+ c9 \. O! Q! B. z# E4 s2 o7 f& i2010年：首个人类癌症治疗性疫苗2 _. ~! @3 A7 i. Z1 \6 l
FDA批准使用癌症治疗性疫苗sipuleucel-T，该疫苗同构利用患者自身的免疫系统细胞（树突细胞），治疗转移性前列腺癌，而不必再用激素疗法。这是目前为止，这是首个也是唯一一个获批的人类癌症治疗性疫苗。& r0 B( _9 u; C  t% q
2010年：NCI发起肺癌筛查试验* C" ]! W6 P" G
NCI发起的肺癌筛查试验结果表明，用低剂量螺旋CT检查，可以将吸烟或曾吸烟人群的肺癌死亡率降低20%。( j+ Q" P5 u5 w3 A1 Q
2011年：肿瘤免疫疗法药物Ipilimumab
1 H$ F0 J; A8 k: l+ W! {5 o  KFDA局批准使用Ipilimumab（一种单克隆抗体）治疗不可动手术的或转移性黑色素瘤。Ipilimumab可以通过去除控制免疫系统强度的“刹车”，刺激免疫系统攻击癌细胞。: \9 I% O$ v  m& I5 s  E3 o
2012年：NCI发起前列腺、肺、结肠和卵巢（PLCO）肿瘤筛查试验
  |2 D1 _7 o: E( w, W/ h. ]3 N# N根据NCI的试验表明，用乙状结肠镜检查筛查55岁及以上的人，可以降低结直肠癌的发病率和死亡率。试验中，与没有被筛查的人相比，被筛查的人患结直肠癌的风险降低了21%，死亡率降低了26%。. j1 Q* {1 m' {7 w! |; y
2013年：T-DM1
3 [3 U  n$ H% U* ]) mFDA批准使用T-DM1治疗HER2阳性、对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。T-DM1是一种抗毒素（一种抗体药物偶联物），是通过采用TAP专利技术把高活性的有丝分裂抑制剂DM1用一个稳定的硫醚健接头连到曲妥珠单抗上。因为曲妥珠单抗对HER2有较高的亲和力，T-DM1能有效地靶向表达HER2的乳腺癌细胞，而后内化并释放细胞毒DM1，引起癌细胞凋亡。
# e/ H: `# r' B4 i" r( x2014年：癌基因组计划2 `- Q) e  E6 r0 C4 z8 N
癌症基因组计划（TCGA）的研究人员发现，根据不同的肿瘤特征，胃癌实际上可以划分成四中不同的疾病，而不仅是一种。TCGA的这一发现，可能导致产生癌症的新分类系统，即根据分子异常，组织或器官的来源来区分癌症。1 W: `7 j% w7 y2 v' v5 \3 E! D
2014年：肿瘤免疫疗法药物Pembrolizumab$ N$ |3 M# B5 Q' E+ e7 Y& R3 t
FDA批准使用免疫肿瘤药物Pembrolizumab治疗进展期黑色素瘤。这种单克隆抗体可以阻断免疫细胞上一种PD1蛋白的活性，从而增加免疫系统对抗癌症的强度。9 d1 n9 v/ c3 F5 Z) c" L9 h