《Nature》发现同样是风险基因，不同脑细胞中“作案”各有分工
华人学者一作，《Nature》发现同样是风险基因，不同脑细胞中“作案”各有分工来源：iNature 2026-10-03 10:18
将snTIMs应用于12项神经精神疾病和神经退行性疾病的GWAS后，研究者发现了数千个在旧有批量组织分析中完全检测不到的基因—表型关联。
精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病等脑病的遗传风险大多藏在非编码区。这些区域不能直接编码蛋白质，而是调控特定细胞中基因的表达量。过去常用的方法是把整块脑组织磨碎，测一个“平均表达量”，再推断哪些基因风险升高——但大脑里神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞各讲各话，平均后就听不清谁在变了。加上许多参考数据来自欧洲血统人群，跨族群寻找因果基因更困难。
2026年9月23日，西奈山伊坎医学院Panos Roussos团队（Zhenyi Wu为共同第一作者）在Nature 在线发表题为“Single-nucleus transcriptome-wide association study of human brain disorders”的研究论文，PsychAD联盟此前已发布大规模背外侧前额叶皮层单核RNA测序数据，覆盖1494名捐赠者、超过600万个细胞核，包含欧洲、非洲和混血美洲人群。基于这些数据，研究者为每种主要脑细胞类型分别构建了“单核转录组插补模型”（snTIMs）。这类模型的思路很直接：先学会根据一个人的基因型预测他每种脑细胞里每个基因的表达量，再把预测结果与疾病的全基因组关联分析数据结合，判断某个基因在哪一类细胞里表达异常，才真正与疾病相关。
阿尔茨海默病（AD）相关基因与小胶质细胞中AD相关变化的单核苷酸转录组全基因组关联研究（S-snTWAS）关系总结（图源自Nature ）
将snTIMs应用于12项神经精神疾病和神经退行性疾病的GWAS后，研究者发现了数千个在旧有批量组织分析中完全检测不到的基因—表型关联。有些信号只在兴奋性神经元中出现，有些则定位在星形胶质、小胶质或少突胶质细胞里。进一步在约60万人的“百万退伍军人计划”中做跨族群验证，发现这些细胞类型特异性的调控异常在非洲裔、拉丁裔等多个族群中保持一致，说明不只是一族群的偶然现象。
这给治疗带来了实际帮助。知道某个风险基因究竟在哪种细胞中起作用，也就知道应该瞄准哪一个环节；若是某基因只在特定细胞亚群异常，则可设计针对性更强的干预方式，降低全脑或全身副作用。插补模型相当于把宝贵的单核测序数据“放大”到整个人群，让科学家不必重新测序就能获得几乎每个个体的“虚拟单细胞读数”。当然，模型预测仍需功能实验做最终确认，但这一步已经把脑病遗传学从统计关联推进到了细胞机制层面。
参考消息：[url=https://www.nature.com/articles/s41586-026-10836-6]https://www.nature.com/articles/s41586-026-10836-6[/url]
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