浙江大学俞梦飞等发现老年神经难修，根源在铁死亡双重打击施万细胞
Adv Sci：浙江大学俞梦飞等发现老年神经难修，根源在铁死亡双重打击施万细胞来源：iNature 2026-10-03 09:40
本研究证实，施万细胞（SCs）修复程序失调是衰老导致神经再生受损的核心特征，该过程受铁死亡双重调控。
周围神经损伤修复仍是一项临床难题，原因在于其再生能力有限，且衰老会进一步加剧该问题。
2026年8月25日，浙江大学俞梦飞、何勇、Sun Mouyuan共同通讯在Advanced Science在线发表题为“A Microenvironment-Adaptive Scaffold Rejuvenates Peripheral Nerve Regeneration During Aging Via Dual Modulation of Ferroptotic Stimuli in Schwann Cells”的研究论文。本研究证实，施万细胞（SCs）修复程序失调是衰老导致神经再生受损的核心特征，该过程受铁死亡双重调控。
富含铁死亡刺激因子的微环境会抑制再生神经内SCs的功能。此外，细胞内铁死亡刺激因子持续蓄积会促进SCs表达衰老相关分泌表型（SASP），最终破坏SCs的再分化进程与修复程序。本研究通过熔融静电纺丝直写技术（MEW）制备复合神经导管，该导管整合微环境响应型镓-聚单宁酸（Ga-PTA）纳米颗粒与颌面来源间充质干细胞（Mmscs）。机制层面，Ga-PTA纳米颗粒可竞争性抑制过度铁死亡，构建促再生微环境；同时，Mmscs可被诱导分化为类SCs细胞，规避机体固有表达SASP的SCs存在的再分化缺陷，为衰老状态下的周围神经损伤及其他组织损伤提供极具潜力的治疗策略。
如今，老年人口占比持续增加，由多种病因引发的运动功能损伤已成为一个备受关注的重要问题，该类损伤可累及肌肉、神经与骨骼。其中，周围神经损伤（PNI）尤为关键，其可造成神经 骨相互作用发生改变以及远端肌肉失神经支配，引发严重的感觉与运动功能障碍，带来沉重的临床与经济负担。尽管周围神经在损伤后具备一定的自我修复能力，但轴突再生以及神经功能恢复会随年龄增长而衰退，同时还会受到多种干扰因素的不利影响，往往需要开展外科手术治疗。
目前临床修复神经组织缺损的金标准为自体神经移植，该方法可为神经再生提供合适的细胞与细胞外基质支持。但该手段仍存在一系列难以规避的问题，作为替代方案，人工神经修复导管可用于构建适宜的微环境，降低干扰神经修复的不利因素，并引导轴突再生。然而现有神经导管的设计仅关注直接促进神经再生的相关因素，却忽视了老年个体再生微环境优化所带来的影响，导致其对老年个体的神经再生促进效果有限。因此，亟需深入研究老年个体发生PNI后的再生机制，助力开发精准、高效的治疗策略以实现神经修复。
既往研究证实，年龄是影响PNI患者以及实验动物模型神经再生的重要干扰因素。衰老导致周围神经再生能力下降，其原因并非是神经元轴突延伸能力降低，而是施万细胞（SCs）修复状态不足。神经损伤部位的衰老SCs增殖能力减弱，并可在慢性炎症状态下分泌抑制轴突生长的物质，干扰SCs正常修复程序。SCs修复程序紊乱会阻碍SCs索形成与髓鞘再化，最终抑制轴突延伸。尽管SCs异常已被公认为衰老相关周围神经再生受限的主要诱因，但造成这类修复程序异常的潜在机制尚不明确。
铁死亡是一种新型铁依赖性程序性细胞死亡，由致死性脂质过氧化与活性氧（ROS）蓄积所驱动。创伤性PNI发生后，局部出血与缺氧会加重铁负荷以及可诱发铁死亡的自由基蓄积，不利于神经再生。对于老年个体，细胞内抗氧化系统功能减弱会进一步加剧损伤后周围神经的铁死亡。本研究发现，衰老SCs修复状态不足与铁死亡水平之间存在显著相关性。结合已有研究，本研究提出，老年个体神经损伤部位SCs对铁死亡相关应激因子暴露的应答可分为瞬时应答与慢性损伤性适应两类。前者主要造成局部细胞增殖、迁移功能的可逆性抑制；而慢性损伤性适应会使SCs内部有害因子不断蓄积，最终造成SCs修复程序发生不可逆改变。
复合神经导管植入术后腓肠肌的神经再支配（摘自Advanced Science ）
据此，想要有效促进老年个体的周围神经修复进程，必须解决两大核心问题：第一，有效降低老年个体损伤部位过高的铁死亡水平；第二，重启施万细胞修复程序，促进周围神经再生。基于此，本研究设计了一种新型复合治疗性神经支架，用以解决上述两项关键问题。研究首先采用改良的Stöber法制备镓离子 聚单宁酸复合纳米颗粒（Ga PTAs），作为Ga³⁺供体载体。该纳米颗粒能够在铁死亡微环境中响应性释放Ga³⁺，通过竞争性减少细胞内游离亚铁离子蓄积，进而抑制铁死亡。随后将Ga PTA纳米颗粒与颌面来源间充质干细胞（Mmscs），连同载体（GelMA Matrigel复合水凝胶）一同载入神经引导导管。Ga³⁺的释放能够下调铁死亡水平，诱导损伤部位的Mmscs向SCs分化，改善SCs修复状态，最终实现老年机体精准的神经修复。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1002/advs.77351]https://doi.org/10.1002/advs.77351[/url]
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