华中科技大学宋檀婧/孙立栋发现NAD+下降唤醒BRD4保镖，糖尿病加速乳腺癌
Cell子刊：华中科技大学宋檀婧/孙立栋发现NAD+下降唤醒BRD4保镖，糖尿病加速乳腺癌来源：iNature 2026-10-04 14:51
本研究证实，高血糖可稳定BRD4蛋白，进而加速乳腺癌细胞增殖。邻近标记蛋白质组学筛选发现，去泛素化酶USP28是BRD4的直接结合蛋白，可稳定BRD4。
糖尿病会促进乳腺癌进展，但其相关分子机制尚未完全阐明。BRD4是一种可识别组蛋白赖氨酸乙酰化修饰的溴结构域转录共激活因子，该蛋白在肿瘤中呈过表达状态，并能上调多种促癌基因；但BRD4在糖尿病介导的乳腺癌增殖过程中发挥的作用尚不明确。
2026年9月22日，华中科技大学宋檀婧、孙立栋共同通讯在Cell Reports在线发表题为“A USP28-BRD4 axis contributes to the acceleration of breast cancer growth by hyperglycemia”的研究论文。本研究证实，高血糖可稳定BRD4蛋白，进而加速乳腺癌细胞增殖。邻近标记蛋白质组学筛选发现，去泛素化酶USP28是BRD4的直接结合蛋白，可稳定BRD4。
USP28与BRD4的相互作用、以及USP28介导的BRD4去泛素化过程，均依赖USP28 K702的乙酰化修饰。该位点乙酰化修饰由乙酰转移酶KAT8催化，同时可被依赖NAD⁺的去乙酰化酶SIRT1拮抗；发生乙酰化修饰的K702会形成可被BRD4溴结构域1识别的结合位点。糖尿病状态下，高血糖会降低细胞内NAD⁺水平，抑制SIRT1活性，进而提升USP28-K702位点乙酰化水平，增强USP28与BRD4的结合能力，最终提高BRD4蛋白稳定性。功能学实验证实，USP28-BRD4信号轴是高血糖诱导乳腺癌增殖的必要条件。综上，本研究揭示USP28-BRD4信号轴是连接高血糖与肿瘤进展的关键分子通路。
糖尿病以高血糖为核心特征，会对人体健康造成多重损害。重度高血糖可直接引发昏迷，需立即开展临床救治。除此之外，糖尿病还会诱发多种继发并发症。长久以来已有研究证实，糖尿病同时会升高多种肿瘤的发病风险，并恶化肿瘤患者预后。
在各类肿瘤中，多项研究证实不同类型糖尿病均会提升乳腺癌发病概率。科研人员已借助多种小鼠模型，通过实验探究糖尿病与肿瘤的关联。常用模型包括高脂饮食诱导肥胖模型、瘦素缺陷模型及胰岛素缺陷模型。依托上述模型，现有研究提出多种机制解释糖尿病促肿瘤增殖的作用。第一，饮食诱导肥胖模型中胰岛素、胰岛素样生长因子水平升高，二者均具备促增殖作用；第二，肥胖模型中脂肪组织增多，可通过脂肪细胞旁分泌信号推动肿瘤进展；第三，血糖水平紊乱是所有类型糖尿病的共性标志，其可调控多条关键肿瘤相关通路。葡萄糖水平能够调控肿瘤细胞固有通路。但葡萄糖通过其他途径促进肿瘤发生发展的相关机制，目前尚不明确。
促癌基因过度激活是肿瘤进展的核心基础。组蛋白乙酰化是公认的基因活化标志物，该修饰可通过改变染色质空间结构、招募乙酰化识别蛋白，进而激活基因转录。人类基因组中约60种蛋白可依靠溴结构域或YEATS结构域识别组蛋白乙酰化修饰。溴结构域及末端外区（BET）蛋白家族，这类蛋白均含两段串联溴结构域，均可结合乙酰化赖氨酸。BET蛋白是调控基因转录与基因组稳定性的关键分子，其中BRD4研究最为深入。BRD4可同时调控转录起始与延伸过程，其下游靶基因具有环境依赖性。尽管BRD4是机体正常发育所必需，但肿瘤细胞高度依赖高表达水平的BRD4存活。因此，大量研究致力于靶向BRD4开发肿瘤治疗手段。针对乳腺癌领域，已有研究证实BRD4在雌激素受体（ER）阳性亚型、三阴性亚型中均为有效治疗靶点。但BRD4是否参与、以及如何调控糖尿病介导的乳腺癌增殖，目前尚无报道。
文章模式图（摘自Cell Reports ）
本研究围绕糖尿病标志性特征——高血糖促进乳腺癌增殖的分子机制展开探究。研究利用链脲佐菌素（STZ）在多种乳腺癌荷瘤小鼠体内构建糖尿病模型，发现糖尿病可上调乳腺癌组织内BRD4表达水平。体内实验证实该现象由高血糖介导，体外细胞实验也验证高糖环境可提升BRD4蛋白量。后续筛选发现去泛素化酶USP28是该调控过程的中间介质。机制层面，USP28可对BRD4进行去泛素化修饰；USP28与BRD4的相互作用依赖USP28第702位赖氨酸乙酰化修饰，而去乙酰化酶SIRT1可去除该位点乙酰化修饰。高血糖会降低细胞内SIRT1辅酶因子NAD⁺的含量，抑制SIRT1活性，进而升高USP28乙酰化水平、减少BRD4泛素化修饰，最终导致下游多种促癌基因异常高表达。综上，本研究发现USP28-BRD4信号轴，并证实该通路是高血糖驱动乳腺癌增殖的核心介导通路。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.118033
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