同济大学刘文强/高绍荣等发现父系衰老伤子代行为，关键不在抗氧化而在GRTP1
Adv Sci：同济大学刘文强/高绍荣等发现父系衰老伤子代行为，关键不在抗氧化而在GRTP1来源：iNature 2026-10-04 10:52
本研究借助单细胞转录组学并开展雌雄个体对比，鉴定出Grtp1是抵御雄性生殖衰老、避免子代出现行为缺陷的关键分子；该分子通过维持生殖细胞氧化还原稳态、稳定精子DNA甲基化水平发挥保护作用。
氧化应激是介导雄性生殖功能衰退、子代行为异常的核心因素。与雌性不同，雄性机体具备更强的抗氧化能力，可维持长期生育能力，但其背后机制尚不明确。
2026年9月27日，同济大学刘文强、高绍荣、张艳平、Gao Yi共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Grtp1 Safeguards Against Paternal Reproductive Aging and Intergenerational Behavioral Deficits by Preserving Redox Homeostasis”的研究论文。本研究借助单细胞转录组学并开展雌雄个体对比，鉴定出Grtp1是抵御雄性生殖衰老、避免子代出现行为缺陷的关键分子；该分子通过维持生殖细胞氧化还原稳态、稳定精子DNA甲基化水平发挥保护作用。
敲除Grtp1可重现衰老相关表型。机制层面，GRTP1可与PRDX1/4、TXN相互作用，维持生殖细胞氧化还原平衡。值得关注的是，对老年雄性个体给予生长激素干预，能够以Grtp1依赖的方式修复生殖细胞氧化还原稳态、纠正精子异常DNA甲基化、恢复精子质量，并改善子代行为缺陷。综上，本研究证实GRTP1是抵御雄性生殖细胞衰老的核心氧化还原保护分子，同时提示GH-GRTP1信号轴有望成为治疗年龄相关生殖损伤与代际行为缺陷的新型靶点。
氧化应激是诱发年龄相关性生殖功能障碍的核心驱动因素，对亲代生育能力和子代健康均会产生深远影响。与雌性个体不同，雄性的生殖寿命显著更长，这可能是由于睾丸内过氧化物还原蛋白（PRDX1/4）、硫氧还蛋白（TXN）以及谷胱甘肽（GSH）赋予睾丸更强的抗氧化应激能力。但雄性生育能力仍会随年龄增长不可避免地衰退，高龄父源（APA）与生育能力进行性受损的关联愈发明确，主要表现为精子发生过程出现数量与质量层面的异常。
细胞层面上，衰老会造成精原干细胞逐步耗竭，破坏精子发生谱系的维持能力，改变生殖细胞群组成。上述改变发生在持续恶化的睾丸微环境中，具体表现为年龄相关激素分泌紊乱、生精小管萎缩、体细胞与生殖细胞间信号交流中断。睾丸间质细胞、管周肌样细胞等体细胞组分，会通过慢性炎症、DNA修复机制失调加剧生殖损伤，而氧化应激会进一步放大这一效应。尽管氧化还原失衡在雄性生殖衰老中的作用已得到公认，但衰老过程中维持生殖细胞氧化还原稳态、阻断异常表型代际传递的分子机制尚不清晰。
睾丸内以 PRDX1/4 与TXN 为核心的抗氧化防御系统，是维持生殖细胞氧化还原稳态的关键调控通路。该系统可高效清除ROS，直接保护精原干细胞与发育中精子细胞的基因组稳定及表观遗传重编程保真度，构成抵御年龄相关生殖衰退的核心分子屏障。但这套关键防御系统的功能会随年龄增长不断减弱，进而造成氧化损伤蓄积、基因组不稳定性上升。生殖细胞内出现的这类基础性损伤，不仅会直接损害雄性生育力，还可通过精子将异常的遗传与表观遗传信息传递给子代。流行病学证据表明，高龄父亲的子代罹患自闭症谱系障碍等神经发育疾病的风险显著升高。除基因突变外，精子DNA 甲基化模式紊乱、非编码RNA 改变，均被证实与子代神经系统疾病相关。总而言之，高龄父源通过一条包含生殖细胞抗氧化功能衰退、基因组不稳定、表观修饰紊乱的生物学通路，提升子代患病风险。
GH干预可通过重塑精子DNA甲基化模式、恢复神经发育相关基因的表达，缓解父源衰老以及Grtp1缺失所诱发的子代行为缺陷（摘自Advanced Science ）
本研究整合青年、老年雄性小鼠睾丸的单细胞与批量 RNA 测序数据，并以青年雌性小鼠卵巢转录组数据作为对照，开展雌雄跨性别对比分析，筛选得到 Grtp1 为老年雄性睾丸潜在核心调控因子。机制研究证实，GRTP1 蛋白可与细胞内抗氧化系统核心组分形成功能性复合物；二者相互作用消失会导致精原细胞氧化应激大量累积、基因组稳定性受损。敲除 Grtp1 不仅能够复刻自然衰老睾丸的全部表型特征，还会诱发子代出现焦虑样行为与社交行为异常，重现与高龄父源一致的代际损伤效应。此类代际行为缺陷可通过精子 DNA 甲基化修饰紊乱实现传递，这也是公认的父源年龄相关性状表观遗传机制。生长激素（GH）干预可特异性上调 Grtp1 表达，从睾丸功能修复到子代表型纠正实现多层次修复效果。上述研究结果为睾丸衰老机制提供了全新见解，同时为靶向 Grtp1 通路干预年龄相关性生殖衰退开辟了新方向。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1002/advs.77463]https://doi.org/10.1002/advs.77463[/url]
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