山东大学孙晓阳等发现脑积水不只管路不通，更可能是纤毛“摆向”乱了
PNAS：山东大学孙晓阳等发现脑积水不只管路不通，更可能是纤毛“摆向”乱了来源：iNature 2026-10-04 09:50
该研究证明中枢神经系统特异性Tmem216失活导致严重的出生后脑积水。TMEM216定位于ECs中运动纤毛的TZ以及放射状胶质细胞（RGCs）——ECs的胚胎前体——中初级纤毛的TZ。
多纤毛室管膜细胞（ECs）——排列于脑室壁，并通过协调的纤毛摆动产生单向脑脊液（CSF）流——的缺陷可导致CSF积聚和脑积水。TMEM216——一种与纤毛病相关的基因，在Joubert综合征、Meckel综合征及相关综合征中发生突变——编码在初级纤毛基部形成过渡区（TZ）的蛋白质复合物的必需组分。
2026年9月10日，山东大学孙晓阳，邵明，苏玲和刘相国共同通讯在PNAS在线发表题为“Tmem216 deficiency induces hydrocephalus via impaired ciliogenesis and disrupted ependymal planar polarity in mice”的研究论文。该研究证明中枢神经系统特异性Tmem216失活导致严重的出生后脑积水。TMEM216定位于ECs中运动纤毛的TZ以及放射状胶质细胞（RGCs）——ECs的胚胎前体——中初级纤毛的TZ。
虽然Tmem216缺陷的ECs正常分化，但ECs和RGCs中的TZ结构和纤毛发生均被严重破坏，表现为纤毛丰度减少和纤毛超微结构破坏。这些缺陷的纤毛表现出不动或运动障碍，导致Tmem216突变体中CSF流速显著慢于对照。除了异常的纤毛发生和纤毛功能障碍外，Tmem216消融还破坏了RGCs和ECs中的平移极性（纤毛在顶端区域的不对称定位），以及ECs中的旋转极性（单个ECs内基体的单向取向和运动纤毛的细胞间旋转对齐）。这些发现将TMEM216鉴定为一种关键的TZ蛋白，对室管膜发育过程中的纤毛发生和室管膜平面细胞极性的建立至关重要。
脑脊液（CSF）是一种在脑室、蛛网膜下腔和脊髓腔内持续循环的液体。其动态流动促进营养物质、神经活性物质和废物的运输，在中枢神经系统（CNS）的保护、发育、稳态和整体功能中发挥关键作用。CSF稳态通过对其产生、循环（由室管膜纤毛摆动驱动）和吸收的精确控制来维持。这种平衡的破坏导致非梗阻性脑积水（由CSF产生过多或重吸收受损引起）或梗阻性脑积水（由CSF循环受损引起）。脑积水是一种危及生命的神经系统疾病，死亡率高，但其发病机制，特别是支配室管膜极性和纤毛功能的分子机制，仍未被完全理解。阐明CSF失调的遗传因素和分子机制对于推进靶向诊断和治疗策略至关重要。
纤毛是从大多数真核细胞顶端表面延伸的保守细胞器。初级纤毛呈现“9+0”微管结构并介导机械感觉和细胞信号传导，而运动纤毛以典型的“9+2”微管核心排列为特征，摆动以促进液体流动。在成体哺乳动物大脑中，多纤毛室管膜细胞（ECs）覆盖脑室壁，带有数十根运动纤毛，以协调方式摆动以产生单向CSF流并推动其循环。纤毛发生缺陷和纤毛摆动受损可导致CSF积累和脑积水的发展。ECs来源于胚胎大脑中单纤毛放射状胶质细胞（RGCs）的一个亚群，在出生后发育过程中经历多步分化过程。这种从RGCs到ECs的转变包括初级和运动纤毛发生以及从单纤毛细胞向多纤毛细胞的转变。
在运动纤毛组织和纤毛依赖性信号传导中发挥作用的基因（如Mdhnah5、Ccdc39、Pkd1和Pkd2）的突变已被证明可导致小鼠纤毛缺陷、CSF动力学紊乱和脑积水。此外，ECs表现出两种形式的平面细胞极性（PCP）：平移极性和旋转极性。平移极性指基体簇（BB斑）在ECs顶端表面的不对称定位。这种组织在RGCs中较早启动，其中纤毛最初是对称的，但一部分细胞后来显示其单个BB相对于细胞平面的不对称、极化定位。旋转极性由每个EC内单个BB的单向取向定义。在组织水平上，细胞间旋转极性确保协调的纤毛摆动。这些极性机制确保协调的纤毛摆动和CSF流的均匀方向。WNT/PCP信号的核心组分，如Dishevelled1-3（DVL1-3）、VANGL2、Frizzled3和CELSR1-3，已被报道为建立室管膜极性所必需。
图1.TMEM216定位于室管膜纤毛基部（摘自PNAS ）
TMEM216是一种纤毛病致病基因，在Joubert综合征、Meckel综合征及相关综合征中发生突变，编码一种推定的四次跨膜蛋白，定位于过渡区（TZ），这是一个关键结构，充当纤毛门，维持初级纤毛中基体与轴丝之间的区室化。在斑马鱼中，tmem216消融导致纤毛缩短、外段缺陷和感光细胞变性。Tmem216敲除小鼠表现出胚胎或围产期致死性，以及严重的纤毛病表型如多囊肾。值得注意的是，其他TZ组分（包括TMEM67、CEP290、CC2D2A和TMEM138）的突变已被关联于先天性脑积水，尽管其潜在病理机制仍不清楚。人类TMEM216突变也导致一系列神经发育障碍，包括脑积水，体外研究表明TMEM216介导PCP信号，调控人成纤维细胞中的肌动蛋白细胞骨架重塑和中心体对接。然而，TMEM216是否参与调控室管膜纤毛发生和建立室管膜PCP，以及这种TZ组分如何促成脑室上皮组织和大脑发育，需要进一步研究。
在本研究中，作者将TMEM216确立为脑室上皮发育的关键调控因子，证明其CNS特异性失活通过双重机制诱导严重的进行性出生后脑积水：1）RGCs和ECs中TZ结构和纤毛发生受损；2）室管膜PCP破坏。尽管Tmem216缺陷不影响RGCs向ECs的分化，但它严重扰乱纤毛发生，导致纤毛数量减少、所有纤毛结构破坏、大多数更短，同时消除室管膜的平移极性和旋转极性两者。这些结构和功能缺陷共同损害协调的纤毛摆动，阻碍CSF流动并最终导致脑室扩张。作者的发现将TMEM216定位为一种必需的TZ组分，在室管膜发育过程中协调TZ组织和纤毛发生，同时促成PCP的建立，为纤毛病相关脑积水的分子发病机制提供了见解。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1073/pnas.2615477123]https://doi.org/10.1073/pnas.2615477123[/url]
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