厦门大学尤涵等发现不靠同源重组，肿瘤用线粒体嘧啶合成抵御PARPi
PNAS：厦门大学尤涵等发现不靠同源重组，肿瘤用线粒体嘧啶合成抵御PARPi来源：iNature 2026-10-05 14:47
该研究提出线粒体NAD⁺代谢与PARPi反应性之间的因果联系。
PARP抑制剂（PARPis）已知通过在非肿瘤性疾病中升高细胞NAD⁺池而引发线粒体保护，在选定的人类癌症中表现出强效细胞毒性。线粒体代谢在PARPi介导的抗肿瘤治疗中的作用仍未被探索。
2026年9月24日，厦门大学尤涵和四川大学黄灿华共同通讯在PNAS在线发表题为“Mitochondrial NADP(H)–dependent de novo dTMP biosynthesis counteracts the cytotoxicity of PARP inhibitors”的研究论文。该研究提出线粒体NAD⁺代谢与PARPi反应性之间的因果联系。
在PARPi无应答的肿瘤细胞中，PARP抑制特异性扩增线粒体NADP(H) [mito-NADP(H)]池，从而促进线粒体从头dTMP（mito-dTMP）生物合成并维持线粒体dTTP（mito-dTTP）池，以防止尿嘧啶错误掺入线粒体DNA（mtDNA），无论同源重组（HR）状态如何。机制上，PARPi导致的PTPN1 ADPR化丧失废除了其对STAT3的磷酸酶活性，产生增强的STAT3磷酸化和随后的FoxO1反式激活。FoxO1调控支配线粒体NADPH通量至从头mito-dTMP生成的转录组特征。作者的结果揭示了一个基本脆弱性，可通过联合靶向STAT3和PARP来利用以触发线粒体功能障碍。
PARPis是FDA批准的用于治疗具有HRD的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的药物，特别是那些携带BRCA1/2突变的癌症。然而，将PARPi治疗从BRCA缺陷（BD）扩展到BRCA正常（BP）癌症仍然是一个临床挑战。新出现的证据表明，BRCA突变或HRD并不能完全解释从PARPi获得的益处。事实上，FDA已批准奥拉帕利和尼拉帕利作为复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，这些患者对铂类化疗处于完全或部分缓解，无论BRCA1/2状态如何。支持这一点的是，其他机制，包括核糖体生物发生和蛋白质翻译的废除、增强的复制应激，已被报道为PARPi疗效的基础。因此，鉴定广泛的HRD非依赖性PARPi敏感性指标将提供见解，以前瞻性地选择更广泛的可应答患者群体，以及开发用于联合治疗的选择性/强效药物。
图1.STAT3抑制剂诱导PARPi的合成致死性（摘自PNAS）
利用NAD⁺作为底物，PARP家族成员催化ADP-核糖向靶蛋白的转移，这一过程称为ADPR化。NAD⁺及其还原形式NADH[以下简称NAD(H)]对于多种代谢过程至关重要，包括线粒体中的ATP合成和能量产生。一致地，DNA损伤时PARP1的过度激活显著消耗NAD⁺和ATP，导致线粒体功能障碍和能量失衡。同时，PARPis已在非肿瘤性疾病如神经退行性疾病中显示出治疗潜力，通过恢复NAD⁺来引发线粒体保护。PARPi在抗肿瘤治疗背景下对线粒体稳态的影响及其潜在的治疗意义仍然未知。
作者证明PARPi通过受损的去磷酸化而非增强的磷酸化过程激活STAT3。PARPi触发的PTPN1 ADPR化缺失使磷酸化与去磷酸化之间的平衡向前者倾斜。可以想象，PARPi可能通过ADPR化以外的其他机制调节PTPN1，例如改变辅因子可用性或蛋白质-蛋白质相互作用。需要进一步研究，包括结构分析，来确定这些可能性。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1073/pnas.2607452123]https://doi.org/10.1073/pnas.2607452123[/url]
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