浙江大学苏文静等发现抗雄药逼出卵泡抑素，前列腺癌细胞改走AR无关路
PNAS：浙江大学苏文静等发现抗雄药逼出卵泡抑素，前列腺癌细胞改走AR无关路来源：iNature 2026-10-05 13:26
该研究将卵泡抑素（FST）——一种TGFβ超家族拮抗剂——鉴定为AR非依赖性和治疗耐药的关键驱动因素。
对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药仍然是晚期前列腺癌的主要临床挑战。
2026年9月245日，浙江大学苏文静，李恭会和海军军医大学李晶共同通讯在PNAS在线发表题为“Follistatin drives AR-independent prostate cancer through BMP signaling inactivation and microenvironmental remodeling”的研究论文。该研究将卵泡抑素（FST）——一种TGFβ超家族拮抗剂——鉴定为AR非依赖性和治疗耐药的关键驱动因素。在抗AR治疗期间，癌细胞逐渐丧失AR与BMP信号之间的正反馈环路，导致FST上调，后者进一步抑制该环路。
FST拮抗BMP11依赖性AR维持并上调谱系可塑性调控因子SOX9，赋予对恩杂鲁胺的耐药性，同时促进干细胞样特性和转移能力。FST还通过驱动破骨细胞生成和损害T细胞效应功能来重塑肿瘤微环境。临床上，FST与PSA水平呈负相关，并与恩杂鲁胺治疗患者的不良结局相关。作者开发了FST-Trap，其有效中和FST，使耐药肿瘤对AR靶向治疗重新敏感，并增强免疫治疗疗效。这将FST确立为AR非依赖性前列腺癌的生物标志物和治疗靶点两者。
对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性的出现代表了前列腺癌中一个紧迫的临床挑战。尽管恩杂鲁胺和阿帕他胺具有初始疗效，但几乎所有晚期疾病患者最终都会产生耐药性，通常通过AR非依赖性表型。
AR非依赖性前列腺癌可通过谱系可塑性出现，由此腺癌细胞转分化为不再依赖雄激素信号的替代谱系，产生神经内分泌前列腺癌（NEPC）和双阴性前列腺癌（DNPC）。DNPC——以AR和神经内分泌标志物两者缺失为特征——代表一种特别侵袭性的形式，表现出增加的干性、增强的转移能力和最差的临床结局。尽管近期谱分析已定义了DNPC特征，但其分子驱动因素仍知之甚少。
骨形态发生蛋白（BMP）信号在前列腺癌中表现出复杂的作用。BMP6表达与高级别疾病相关，且在Pten缺失小鼠中Bmpr2缺失揭示BMP信号驱动早期癌症。相反，BMP10抑制生长，BMP7在癌症干细胞样细胞中诱导衰老。BMP受体表达在侵袭性癌症中降低，提示阶段特异性或背景依赖性的BMP功能。
图1.FST在DNPC转移中驱动功能性破骨细胞生成和骨破坏（摘自PNAS ）
作者的研究揭示BMP通路失活促进AR非依赖性生长，并将卵泡抑素（FST）——一种强效BMP拮抗剂——鉴定为关键介质。作者证明FST升高通过拮抗BMP11依赖性AR维持来驱动对AR靶向治疗的耐药性，促进AR非依赖性特征，并重塑肿瘤微环境。这些发现将FST确立为治疗耐药的生物标志物和治疗靶点两者。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1073/pnas.2603564123]https://doi.org/10.1073/pnas.2603564123[/url]
页:
[1]