不只看基因表达多少，还看转录快慢——厦门大学杨朝勇等团队揭示肿瘤研究新维度
PNAS：不只看基因表达多少，还看转录快慢——厦门大学杨朝勇等团队揭示肿瘤研究新维度来源：iNature 2026-10-05 09:36
该研究提出Kinetics-seq——一种时间分辨的单细胞方法，其将体内代谢标记策略与scRNA-seq相整合，以构建组织内全面的转录动力学景观。
肿瘤组织是一个由复杂转录动力学支配的动态系统。尽管scRNA-seq已经彻底改变了细胞谱分析，但它捕获的是静态表达快照，缺乏对转录动力学的直接获取。
2026年9月22日，厦门大学杨朝勇，Kun Yin和上海交通大学宋佳共同通讯在PNAS在线发表题为“Kinetics-seq enables comprehensive profiling of single-cell RNA kinetics in vivo to reveal dynamic tumor heterogeneity”的研究论文。该研究提出Kinetics-seq——一种时间分辨的单细胞方法，其将体内代谢标记策略与scRNA-seq相整合，以构建组织内全面的转录动力学景观。该方法使得能够在单细胞分辨率下进行转录组范围的RNA丰度、周转、合成和降解速率测量。
通过整合RNA动力学参数，Kinetics-seq为细胞谱分析引入了一个动态维度，揭示了不仅在细胞类型之间而且在单个群体内部的异质性。通过对RNA合成和降解速率的联合建模，Kinetics-seq揭示了基因特异性调控策略和肿瘤细胞之间显著的动力学多样性。此外，RNA动力学作为一种筛选工具来鉴定转录活跃的基因子集，揭示了如雌激素反应早期、PI3K-AKT-mTOR信号传导和上皮-间质转化等通路，这些通路显示出比基于丰度的分析更强的与肿瘤进展的时间关联。总之，Kinetics-seq为精细化细胞分类、阐明RNA调控策略以及鉴定影响肿瘤生态系统的活跃调控基因提供了一个强大的工具，同时也为机制研究、生物标志物发现和治疗干预提供了机会。
分子组分和调控网络的动力学是理解生理过程和病理改变的基础。例如，肿瘤组织是一个复杂、异质且动态的系统，反映了多细胞生物学和系统性调控的复杂性。肿瘤的发生和进展受到复杂转录动力学的影响，这不仅涉及转录，还涉及RNA加工和降解。
在时间维度上精确解析组织中的RNA动力学是最引人入胜的科学挑战之一。首先，组织固有的细胞异质性常被批量分析方法所掩盖，这些方法将数百万细胞的信号平均化，从而掩盖了细胞类型特异性的转录活动。此外，细胞的破坏仅提供了细胞状态的静态快照，无法反映组织细胞内基因表达的时间演化。最后，转录本丰度由RNA合成和降解的平衡决定。然而，缺乏在体内测量这些动力学参数的先进技术，限制了作者捕捉组织细胞动态调控状态的能力。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）的近期进展已改变了细胞异质性的研究。然而，常规scRNA-seq仅捕获基因表达的静态快照。Live-seq和Zman-seq等新兴方法允许重复采样或时间戳标记以监测转录组随时间的变化，但它们无法精确量化RNA合成和降解速率，和/或其体内适用性仍然有限。使用核苷类似物[如5-乙炔基尿苷（5EU）、4-硫尿苷（4sU）]进行RNA代谢标记，为区分新生（“新”）转录本与预先存在（“旧”）转录本提供了一条强大途径，从而研究RNA动力学。当与Well-TEMP-seq、scNT-seq和sci-fate等单细胞平台整合时，这些策略已使得能够在数千个单细胞中进行时间分辨的转录组谱分析。
图1.Kinetics-seq的工作流程示意图（摘自PNAS）
然而，大多数现有的基于4sU的RNA动力学分析技术仅限于体外培养的细胞系，或仅限于基于体内新RNA或RNA周转率的相对简单分析，从而限制了其全面反映活组织中发生的复杂动态调控过程的能力。它们对复杂组织（如肿瘤——表现出极端细胞异质性和复杂微环境背景）的适用性进一步受限。目前，能够在单细胞分辨率下同时量化转录本丰度、周转、合成和降解速率的综合RNA动力学分析方法，在复杂的体内系统中仍然缺失，在作者对生理相关组织背景中动态基因调控的理解中留下了关键空白。
在此，作者提出Kinetics-seq——一种时间分辨的单细胞方法，使得能够在复杂组织内构建转录动力学景观。通过将体内代谢RNA标记与scRNA-seq相结合，Kinetics-seq区分新RNA和旧RNA，从而能够推断有效的RNA动力学参数，包括周转、合成和降解速率。该方法使得能够在肿瘤组织内构建转录动力学图谱。通过整合RNA动力学特征，Kinetics-seq为细胞表征提供了一个动态维度，并揭示了即使在相同亚型细胞（如癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））之间的动力学异质性。利用这一能力，作者进一步揭示了癌细胞中不同的RNA调控策略，并发现这些策略与不同的功能程序相关。作者还采用RNA动力学作为筛选工具来优化基因集，使得能够富集转录活跃的基因。与传统的基于丰度的分析相比，动力学优化的基因集（如雌激素反应早期、PI3K-AKT-mTOR信号传导和上皮-间质转化）表现出与肿瘤进展更强的时间关联，支持其与肿瘤进展动态的潜在相关性。因此，Kinetics-seq为解析复杂组织中的动态调控程序提供了一个强大的框架，可能为机制性癌症研究和精准治疗开发提供概念和方法学进展。
参考消息：[url=https://doi.org/10.1073/pnas.2534052123]https://doi.org/10.1073/pnas.2534052123[/url]
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