肿瘤免疫疗法“中外有别” 行业标准亟待完善

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/ a/ @8 _& s/ x" }3 A4 t5 P- \" J2015年07月09日 03:40来源：21世纪经济报道
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0 \" Y) S  n: ^0 ^. t. Y免疫疗法是一项被许多癌症患者称为救命稻草的治疗方法：抽出病人的血液，在体外培养“一支狙杀癌细胞的军队”，再回输到患者体内。也是一项被部分患者的最后一搏：在手术、化疗、放疗后仍无缓解或癌症复发时，筹集重金为生存争取最后一线希望。
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+ c' Z9 X. M% o+ n9 T. n　　2007年至今的八年间，这一疗法以势不可挡的趋势火遍中国大江南北，在几乎所有的三甲医院遍地开花。2013年12月，肿瘤免疫疗法被《Science》杂志评选为本年度科学领域十大突破之首。以美国为代表的多项先进免疫治疗技术、药品、疫苗的研究、临床取得了初步成果。
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　　然而在中国，这项早已在各地纳入医保报销的新兴治疗方法，却存在不规范使用的风险，业内存在较大争议。/ g* T# s$ b8 W2 H; X

5 \0 `+ y# Q& ]9 h6 K; l% R8 I　　据21世纪经济报道记者采访了解，中国目前广泛采用的细胞免疫疗法(DCCIKDC-CIK等)，与欧美等发达国家的免疫疗法存在技术路线上的差别，即使同一路线亦存在水平差距；虽然早已纳入各地医保并用于临床，却处于行业标准空白。
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  x3 ?: M1 m3 t　　多位受访专家及临床一线主任表示，虽然名称相同，但中美免疫疗法在实质上存在较大差距，要根据病情谨慎使用，目前只能算是辅助治疗手段。# {) N  @: z' U5 p& J2 p

( d( e* B. {: G" g3 Y　　中外免疫疗法技术存在差异7 r" m! ~4 X; w4 |

3 P% @: t) H& d5 r# G. p  h9 X3 p　　伴随癌症威胁的与日俱增，细胞免疫疗法的在短短数年间火遍中国的三甲医院和私立医院。9 r8 H9 q+ z# P4 S

  ?  z$ _4 j4 H% K' X. q: A' w　　一些医院和公司的广告语给了患者极大信心：“技术领先、疗效确切、安全可靠。”。深圳市某生物技术公司在宣传彩页中写道，“手术联合DC-CIK治疗，可快速恢复手术创伤，清除术后肿瘤细胞等。”、“可用于多种癌症的不同阶段。”9 C( m& i- U+ ^0 e& I

0 @" v7 a$ {4 `8 d" K% f　　DC-CIK是免疫疗法的技术路线之一，在我国的使用最为广泛，其余技术路线还包括CTL、NK、TIL，以及药物、疫苗、CAR-T等。( t; L$ N: U: y6 h% }. S& p% J

* g$ G" z+ _$ ?3 S　　但在一些专家和临床医生看来，中国目前普遍使用的细胞免疫疗法并非广告语中宣称的技术先进、疗效确切，而是国外发达国家并不推崇的技术。
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* v  o0 E/ r6 N' W4 ^' _　　以国内使用最为广泛的CIK、DC、或DC-CIK为例，清华大学医学中心免疫学研究所张明徽博士对21世纪经济报道记者表示：“在美国，传统的自体CIK技术已经不再做临床实验，再在国内开展类似的研究和临床价值不大。”
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) d6 I3 H  n4 ?/ i* j, [; {　　同时，免疫疗法的疗效评价体系尚未建立。/ `# g' d8 r7 B, ^3 K4 C
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　　“它不像手术、化疗那样，可以根据肿瘤的变化衡量治疗效果，在评价免疫治疗效果时，往往用到”缓解“一词，但缓解是无法用数据量化的。”原上海东方肝胆医院副院长连斌对21世纪经济报道记者表示。
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　　即使抛开疗效，在张明徽看来，中国一些医院在使用时也存在不规范现象。事实上，免疫疗法并非像广告语中宣称的在广谱肿瘤、各个阶段都可使用。. @5 f) [  h0 R5 `7 ~1 h

8 p; D/ Q! w" D7 c# v% L　　“关键要搞清楚，什么样的人群适合选择细胞免疫治疗方法，有的时候家长不理智，认为细胞免疫治疗是救命稻草。” 北大人民医院、北大国际医院儿童血液科主任张乐萍对21世纪经济报道记者表示，免疫治疗必须根据个体病情、时机，以及掌控和防范其副作用。& t% W6 R/ s$ ]5 i& `3 t
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　　与中国免疫治疗的如火如荼相比，国外发达国家却显得较为谨慎，截至目前，尚无一项自体回输的免疫疗法获得美国FDA批准。
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　　其实，美国不仅并没有停止免疫细胞治疗的研究，而是早已走上了更为前沿和先进的研究领域，今日，有数十个肿瘤免疫的在研产品，比如CAR-T疗法、肿瘤疫苗、药物等，业界普遍认为，与美国相比，中国的免疫疗法差距至少在5-10年。& h/ r0 a" w: h

$ O! s3 m' Q: n4 q" a! S　　以CAR-T疗法为例，张乐萍认为，我国与发达国家的差距主要在于，回输后是否能够发挥持续疗效，“国内的治疗水平与法国国家有差距，回输后往往待不住，两三个月后就没有效果了，还得再次回输，这就像化疗一样，解决不了复发，而费城儿童医院的案例显示，其疗效可以较长时期地发挥。”
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9 w8 u) C) H' k, o* x: C/ j9 d　　近日，北大国际医院宣称，使用先进的CAR-T疗法治疗一例婴儿型白血病患儿，达到深度缓解，为患者进行后续骨髓移植争取了时间。“截至目前，北大人民医院、北大国际医院做过十多例CAR-T免疫治疗，总体效果基本与国外持平，缓解率达到70%。” 张乐萍表示。% Z8 L! B/ j& m

, g$ g9 o( s2 S( E  ~% f　　尽管CAR-T被看做是较为先进的免疫疗法，但其也存在一定局限性。
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6 ]+ Y$ @! t3 C　　“中国普遍采用的路线(即DC、CIK等为主)具有副作用小的特点，美国研究较多，而我国临床应用较多。”连斌称。7 C* I6 A, S/ _3 n8 x2 p" n
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　　除此之外，中国与美国的差距还体现在免疫技术路线的多样化。我国的大多数免疫疗法属于自体血回输方式，而美国的免疫治疗范畴更加广阔，还包括治疗性肿瘤疫苗、药物等。- A% H5 {1 o+ j4 }# Y

# v5 L8 f4 E: H& j1 o- Q) F, \1 ^　　据悉，截至目前美国共批准了三个免疫类药物：Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治疗黑色素瘤；今年3月，美国FDA批准了PD-1药物用于黑色素瘤，在日本，该药物也可用于治疗非小细胞肺鳞癌。但我国尚未有一例药物案例。
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2 \0 u( {2 u5 v, i& t/ ~　　行业标准空白! D* e2 U1 d. r
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　　2015年7月2日，国家卫计委医政医管局发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》，进一步放开细胞免疫治疗的准入门槛；此前一个月，国家卫计委取消了细胞免疫治疗的三甲医院限制，县级医院从此也可开展此项治疗方法。
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" Y0 M0 T% e( F9 L1 y　　虽然有免疫治疗相关的文件密集发布，实际上，这一治疗技术目前却处于行业标准空白区。
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4 `) m* t8 j) h" \( s' L# Z　　细胞免疫治疗被卫生部列入第三类医疗技术，即一些新的技术，其临床有效性未能得到充分验证，只是理论上有效的，伦理上有些争议的技术归为第三类技术。卫生部(卫计委)也试图将其纳入监管范围，但效果不十分理想。3 I1 X+ I" w+ z- I7 ^- q
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　　据悉，2009年曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委，但至今没有下文。
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- B% T% ?/ e6 Z; F+ h* A# S　　甚至免疫疗法应归卫计委还是食药监局监管也未有定论。卫生部曾就此问题专门召开数次会议，但专家们始终争论不休：究竟应该按照药品还是技术管理？% M2 A: z+ A' j5 N1 x
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　　而细胞免疫治疗的最后一道监管环节医院，在实际运行中也难以真正起到监管作用。: \& {1 b- j7 P5 q2 m4 z1 V- @+ T

; g. [! j: W6 G) B6 d　　按照规定，进入医院的治疗技术需要经过“伦理审查”这一环节，但在实际中，大多数医院的细胞免疫治疗没有历经这一程序，而是采用默许状态，为了规避伦理审查这一环节，医院采取的应对方法普遍是：将病人使用的血液样本拿到院外独立第三方实验室培养。' G9 P2 ^. G+ S. _4 {
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　　21世纪经济报道记者采访发现，现实中，对免疫疗法真正起到“监管”作用的只有“实验室GMP标准”，这一标准主要针对细胞的体外培养环节，有些细胞操作间建立在医院内，有些则由生物技术公司建立在医院外。- Z8 j: D0 ?* f  {) c
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　　在监管不明、标准缺乏、疗效有限的情况下，细胞免疫疗法却早于八年前陆续进入了医保报销范围。
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% V1 d' c: ]6 Q: w　　2007年，国家发改委、卫生部、国家中医药管理局发布了关于生物细胞免疫治疗酌情收费的通知，首次将免疫疗法的价格纳入监管范围。自此以后，全国各地陆续将细胞免疫治疗纳入医保报销范围。在2012年版的《全国医疗服务价格项目规范》中，细胞免疫治疗的项目编码为KND48101，计价单位为每次。/ x1 Y1 m% a' C& C9 u

5 B5 r% w8 c) M7 L) h　　截至目前，细胞免疫疗法已在全国多个地区纳入医保，报销比例80%左右，最高的接近90%。据21世纪经济报道记者不完全统计，纳入医保的省市区至少包括河南、贵州、陕西、浙江、辽宁、福建、山东、山西、湖北、新疆建设兵团、内蒙古、黑龙江、广东。
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% C/ b* J1 U% J9 X4 W5 b+ b: J. p　　资本争相布局市场" I: P4 d& G  l

9 |! R' v2 z$ g8 r0 j  f　　纳入医保的免疫疗法极大地激发了市场供给的热情，供给市场既包括资本也包括提供免疫疗法的生物技术公司。
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$ T. [/ [; S& l) p　　21世纪经济报道记者梳理细胞免疫治疗相关公司发现，这些公司大多成立于5年时间内，2010年左右达到第一个小高峰。
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　　招商证券援引美国花旗银行的分析，未来十年，免疫疗法的市场规模可达到350亿美元。资本市场对免疫疗法的前景同样看好，近年来，涉及免疫治疗的并购案例也不断出现。
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1 L. j- {. v5 Q# @# y　　2014年10月19日，北陆药业战略投资深圳中美康士生物科技有限公司2.04亿元；2009年，双鹭药业投资1000多万元，与辽宁迈迪成立合资公司；2014年初，香雪制药与解放军第458医院合作建立特异性T细胞治疗新技术临床研究中心，临床技术研究阶段总投资不低于1300万元，合作期限为8年。
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# W- ^$ X1 X5 ^( z: U　　免疫疗法公司的爆发式增长缘于现阶段较高的收费及可观的利润。
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　　21世纪经济报道记者采访多家医院及生物技术公司，得到的答复趋于一致：CIK等免疫疗法一个疗程的费用在2万-3万，一年平均需要做四五个疗程，年费用在十几万到20万之间。
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hengton

说的还是比较全面的。

小猫狸狸

监管是难题。