Nature：揭示干细胞衰退的根源（附原文）

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, _9 ~6 p. |( O9 b3 HNature：揭示干细胞衰退的根源6 j3 J3 x+ I0 X* A6 J' t
2014-08-03 1 来源：生物360 作者：koo 4 r1 O) M" U7 `0 `1 L% l$ u
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组织更新是一个基本的生理过程，其依赖于长寿命的、自我更新干细胞的再生能力。然而在衰老的过程中，干细胞的功能会逐渐减退。像其他的长寿命干细胞一样，随着衰老造血干细胞(HSCs)往往会累积DNA损伤。这样的损伤会降低HSCs再生血细胞谱系的能力，提高白血病等疾病的风险。但目前对于引起这种损伤的原因，以及它导致衰老HSCs功能减退的机制却知之甚少。
: r" K1 a; Z3 G( ~7 }& a( z来自加州大学旧金山分校的研究人员报告称，这种损伤主要是由无效的DNA复制导致的细胞压力所引起，并且他们指出了有可能相关的分子缺陷。这些研究结果发表在7月30日的《自然》（Nature）杂志上。3 O# R& M( Q+ ?7 q+ x
在细胞增殖过程中DNA复制之时往往会产生一些遗传错误，当细胞无法修复这些错误时则会发生DNA损伤。存在DNA修复缺陷的小鼠和人类比没有这种缺陷的小鼠和人类衰老得更快，表明了DNA损伤是干细胞，尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但对于导致HSCs DNA损伤的潜在原因却一直存在激烈的争议。因为细胞内在和外在的一些因素都可以影响老化HSCs定位的环境。* S" k9 q( |2 Y! N4 H
为了探究老化HSCs中DNA损伤的起源和影响，加州大学旧金山分校的Johanna Flach和同事们，比较了分离自年轻和老龄小鼠骨髓的HSCs。相比年轻的细胞，老化的HSCs显示功能衰退，以及表明DNA损伤的γH2AX信号。伴随着γH2AX，一些与无效DNA复制（称作为DNA复制压力）相关的蛋白质丰度升高，它们促进了ATR信号，改变了许多的细胞功能。这些细胞还显示出延迟进入及通过S期——基因组是在细胞周期的这一时期进行复制。此外，在老化HSCs中DNA复制往往停滞，标志细胞核染色体断裂的53BP1 bodies增多。. j9 G+ L, R9 x5 k2 N% m
为了查明导致老化HSCs中复制压力增高的分子缺陷，Flach等比较了年轻和老化HSCs中的基因表达谱。发现相比于年轻HSCs，老化HSCs中编码MCM4和MCM6蛋白的基因表达减少。MCM4和MCM6是正确的复制必需的一种MCM蛋白复合物的两个组成元件。4 X; [% S- H. T, b2 o
作者们发现，采用实验方法耗尽年轻HSCs中的MCM4和MCM6会损害细胞的功能。将这些细胞植入到小鼠体内，像老化HSCs一样它们显示出较差的再生血液系统的能力，表明低水平的MCM4和MCM6与复制压力，及由此导致的功能衰退有关。与之相一致，采用化合物引起复制压力也可损害年轻的HSCs。
* o* V# C9 ^6 e' L9 s& d最后，Flach等调查了γH2AX存在于停止增殖、因此无法体验复制压力的HSCs中的原因。他们在核糖体DNA(rDNA)内一些基因中发现了长期损伤信号迹象，其中许多的基因编码了与核糖体组装相关的元件。由于rDNA难于复制，因此易于遭受复制压力。作者们证实，持续的损伤与一些rDNA基因低水平表达有关。细胞生成了较少的核糖体，因此无法产生足够的蛋白质来支持细胞功能，这种状态称之为核糖体生物合成应激（ribosomal biogenesis stress）。- u6 g$ `, m8 [) G( r% h# m
这些研究结果表明了，老化HSCs经历了复制压力和核糖体生物合成应激。前者有可能触发了后者，其至少对老年血液再生受损负部分的责任。8 Q5 v# o: w' m# I  z! @3 n; T
原文检索：1 Z  W1 c% }. a$ t8 r& F$ {6 B9 h
Johanna Flach, Sietske T. Bakker, Mary Mohrin, Pauline C. Conroy, Eric M. Pietras, Damien Reynaud, Silvia Alvarez, Morgan E. Diolaiti, Fernando Ugarte, E. Camilla Forsberg, Michelle M. Le Beau, Bradley A. Stohr, Juan Méndez, Ciaran G. Morrison & Emmanuelle Passegué. Replication stress is a potent driver of functional decline in ageinghaematopoietic stem cells. Nature, 30 July 2014; doi:10.1038/nature13619
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6 W. h" T3 V) _; n/ H' r% R5 M3楼原文 感谢genedu 提供

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嘻嘻，“这种损伤主要是由无效的DNA复制导致的细胞压力所引起，并且他们指出了有可能相关的分子缺陷。”一叶障目不见泰山，许多生物生长速度和复制次数远远大于人类干细胞，细胞却不衰老！

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谢谢提供原文。