嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎

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嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎! X5 f/ l+ G+ T4 D7 U
来源：生物谷原创 2024-04-11 10:51/ Z- O) R( V9 v1 a/ a4 p8 s
本研究的工作强调了CD8+ Trm细胞的致病作用和pd -1靶向CAR-T细胞的潜在治疗用途。+ G$ l3 a& y! @) ^) s
原发性胆道胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，以进行性肝内小胆管损伤和抗线粒体抗体(AMA)升高为特征。这种疾病的发病机制涉及对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2) E2亚基的耐受性丧失和胆道上皮细胞(BECs)的自身免疫性损伤，导致胆汁淤积和进行性肝纤维化。
: B' ]: ~( Z5 {( u4 P( ]肝脏中CD4+ T和CD8+ T细胞浸润增加，提示异常活化的T细胞参与了BEC的凋亡。然而，免疫失调的机制仍有待确定潜在的治疗策略。大约20-40%的PBC患者对熊去氧胆酸(UDCA)没有完全反应，UDCA是目前批准用于治疗PBC的一线药物。之前开发并优化了几种PBC小鼠模型来研究致病性免疫细胞亚群，并确定了CD8+ T细胞在胆道病理发展中的关键作用。
0 v, E* O: |2 u6 {肝脏包含一个特定的免疫微环境，其中有高比例的常驻免疫细胞，包括组织常驻记忆CD8+ T细胞(Trm)。CD8 +Trm细胞是一种特殊的亚群，主要存在于非淋巴组织中，作为第一道防线，并在病原体再次攻击时迅速作出反应。
) s/ l- y6 B# A5 r! w' w大多数关于CD8+ Trm细胞的研究都集中在它们对病原体的免疫作用上。然而，CD8+ Trm细胞在许多自身免疫性疾病中也应答自身抗原并介导自身免疫。它们在PBC中的作用还有待进一步研究。
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% }. }4 m' ^& Z2 \/ k0 @图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5
1 }& B! G% g" F4 G8 g近日，来自华南理工大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis”的文章，该研究揭示了嵌合抗原受体靶向致病性CD8+组织驻留T细胞治疗小鼠自身免疫性胆管炎。5 \: \3 y1 b9 _2 i& r( Y
原发性胆道胆管炎(PBC)是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，以自身反应性T细胞对肝内小胆管的反应为特征。在本研究中，研究者使用Il12b-/- il2ra -/-小鼠(DKO小鼠)作为自身免疫性胆管炎模型，并证明Cd8a敲除或用antid8α抗体治疗可以预防/减少胆道免疫病理。0 Z8 Y$ r, s& Q: V2 x6 a5 L

, h& e3 |" o6 [9 Y; h6 DCD8+ T细胞在小鼠自身免疫性胆管炎中占主导地位，而不是CD4+ T细胞' A+ V! i9 P  K4 e4 g0 q5 s
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5
/ _" V% X5 T& I: G3 M通过单细胞RNA测序分析，研究者在DKO小鼠肝脏中鉴定出CD8+组织驻留记忆T (Trm)细胞，这些细胞高度表达激活和细胞毒性相关标志物，并诱导胆管上皮细胞凋亡。肝脏CD8+ Trm细胞也上调几种免疫检查点分子的表达，包括PD-1。9 o7 R( a: o, S6 ]( Y4 d
研究者描述了靶向pd -1表达CD8+ Trm细胞的嵌合抗原受体的发展。pd -1靶向CAR-T细胞治疗DKO小鼠选择性地耗尽肝脏CD8+ Trm细胞并减轻自身免疫性胆管炎。本研究的工作强调了CD8+ Trm细胞的致病作用和pd -1靶向CAR-T细胞的潜在治疗用途。) p1 b2 k- E" C! t1 r5 `; m/ G
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DKO小鼠肝脏组织驻留记忆CD8+ T细胞的积累
8 U( E5 Q# t1 H8 |# h6 P图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5
8 H0 P, ~9 q+ D. m+ d$ M8 ~最后，pd -1靶向CAR-T细胞可能应用于其他自身免疫性疾病，因为在小鼠模型中发现pd -1消耗抗体可以改善1型糖尿病和多发性硬化症。尽管耗尽型抗体在临床应用上要便宜得多，但由于二级淋巴器官中靶细胞的不完全耗尽，它们面临着复发等问题。然而，CAR - T细胞可以清除外周血和次级淋巴器官内的靶细胞。
' N! o( e- d, \# a$ T此外，CAR-T细胞可以在宿主体内持续很长时间进行监测，并诱导患者持续无药缓解。因此，靶向PD-1的CAR-T细胞治疗为可能抵抗PD-1消耗抗体治疗的患者提供了一种策略。（生物谷 Bioon.com）$ s. n0 ^  G. {% {
参考文献:
1 T# \7 c9 ?2 u: R. R7 R* tHao-Xian Zhu et al. Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis. Nat Commun.2024 Apr 5;15(1):2936. doi: 10.1038/s41467-024-46654-5.# c# F' s1 Y( E; W& D1 e
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