Nat Commun.发现治疗胰腺导管腺癌的潜在策略

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Nat Commun.发现治疗胰腺导管腺癌的潜在策略
; f+ q' m! Z/ u* X. e# U' \来源：生物谷原创 2024-03-30 10:58
( w" Y" l" N. W6 L! x该研究表明通过ceacam6靶向ADC将BET蛋白降解剂输送到PDAC及其微环境中可能有效。. ]' K! v6 `' D4 G7 g* v" `) a
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种常见的胰腺癌，通常在晚期才被诊断出来，大多数治疗方案是无效的。对癌症发病率和死亡人数的预测表明，胰腺癌的死亡人数将持续增加。7 l& }0 t: l1 h, F- \0 P
一种很有前途的高效模式是抗体-药物偶联(ADC)，其中抗体与称为有效载荷的小化合物偶联。抗体的高选择性和稳定性与有效载荷的高细胞杀伤活性相结合，可以特异性杀死恶性癌细胞。adc的另一个关键因素是“旁观者效应”，即靶向递送后扩散的有效载荷对缺乏靶表达的周围癌症或基质细胞的影响。这种效应可能对对抗PDAC至关重要，因为肿瘤异质性对预后有影响。
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图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46167-15 C" e2 m: Q, C, ~/ u! S
近日，来自日本的研究者们在Nat Commun.杂志上发表了题为“Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody-drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models”的文章，该研究表明通过ceacam6靶向ADC将BET蛋白降解剂输送到PDAC及其微环境中可能有效。
  j" `/ G/ h. ~; }/ x胰腺导管腺癌(PDAC)是所有癌症中预后最差的。为了改善PDAC治疗，研究者建立了基于类器官和共培养技术的筛选系统，并找到了抗体-药物偶联物(ADC)、溴域和外端(BET)蛋白质降解物EBET的有效载荷。研究者选择癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6，也称为CD66c)作为ADC靶点，并开发了一种抗体#84.7，对表达CEACAM6的正常细胞具有最小的反应性。
& W% R* V8 X* U8 [( Z. Z4 XEBET-conjugated #84.7 (84-EBET)对各种PDAC类器官具有致死作用，对ceacam6阴性PDAC细胞和癌症相关成纤维细胞具有旁观者效应。在小鼠研究中，单次注射84-EBET可在各种pdac患者来源的异种移植物中诱导肿瘤明显消退，基质细胞的炎症表型降低，且没有明显的体重减轻。联合标准化疗或PD-1抗体可诱导更深刻和持续的消退，而无毒性增强。
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84-EBET单次注射后可诱导多种PDAC-PDX肿瘤显著消退7 G- x/ v2 P( u% ?9 L0 t/ X6 B
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46167-19 [8 i5 |. d5 a6 _! D; M, @+ m7 z
总之，本研究确定了BET蛋白降解物EBET作为PDAC的有效载荷候选物。作为ADC的靶点，研究者选择了CEACAM6并开发了一种抗体#84.7，ebet偶联的#84.7 (84-EBET)在各种pdac患者来源的异种移植(PDX)模型中诱导显著的肿瘤消退，并与标准化疗或程序性死亡1 (PD-1)抗体联合作用，无明显毒性。这些发现可能会促进更好的PDAC治疗的发展，并为患者带来希望。（生物谷 Bioon.com）6 C! [2 z# `% u: k
参考文献:
8 l# ?9 \/ n6 }Youya Nakazawa et al. Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody-drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models. Nat Commun. 2024 Mar 11;15(1):2192. doi: 10.1038/s41467-024-46167-1.! m1 V' X, G) t$ O" m6 [) J5 K* W# L% |