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做了一些修改+后续
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) w( ?5 h6 m4 @( H# 导师的崛起
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6 w/ M6 Q) Y, z3 I我认为我的导师是很有中国特色的一位了（“认为”和“感觉”这两个词是非常有意思的，逻辑老师告诉我们，“认为”是一种逻辑性的论断，需要详细介绍原因，而“感觉”是一种感性的体验，别人不需要知道为什么，如果是“感觉”也就没有下文了）。首先从他崛起的历史聊起吧。2 @2 ?8 V! ]* E( U4 Z6 f8 {
: b! a5 }; K& J& j) ~故事要追溯到2006年的日本，在那片零碎的岛屿上出了一个牛人科学家(牛这个动物因为攻击时牛角上扬寓意好，被运用到各种领域，比如股市，此处也一样)，译名亚马纳卡，科学界翻译成山中伸弥，有没有金庸小说中的断臂神尼的感觉呀，注意是“感觉”。至于他到底做了啥，且听我慢慢道来。简单地归纳就是他开创了一个全新的领域，一个直到现在还余温未减的Induced pluripotent stem cells（诱导多功能干细胞，后面简称ipscs）领域，某种程度上也可以说是一个正在蓬勃发展的领域吧（虽然很多情况下一个事物的发展也代表着他的衰落，但还是希望这个领域能够走的远一些，为人类的健康事业多做贡献吧），毕竟ips的临床试验已经如火如荼地开展了。
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每一个行业都有各自的梦想需要实现，比如路飞一伙人，他们追寻的是One Piece；鸣人一伙人，他们追寻的是自己的忍道。在生命科学领域，科学家们也有他们追寻的梦想，嗯……目前可能用幻想更加合适吧，梦想是追寻目标，幻想是创造奇迹。科学家们就是帮普通人实现幻想的一群疯子。
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打开厚厚的待办理事件薄，最好是电子版的，这样检索起来比较方便（这个书太厚了）。搜索“人种子细胞“这个词条，下面会有这样的一些任务描述：种子细胞，学界称干细胞，英文名 stem cell，任务目标是找到或制造大量的人体种子细胞，然后用这些种子细胞修复生病的身体，哪里生病放哪里，妈妈再也不用担心我的身体了（引用自步步高点读机，哪里不懂点哪里…科学论文要注明出处，这样才严谨嘛）。根据多年的游戏经验，我们需要知道这个任务物品（种子细胞）需要去哪里采集，如何采集（是否需要特殊容器，材料等），采集后如何保存，去哪里使用以及如何使用任务物品等。可惜，这个游戏目前还没有供玩家挂机的插件，命苦的研究者只能前赴后继地一项一项完成这个艰巨的副本任务。" J. [. Y! Z* Y& ]7 @
. a9 D! G# x# g* V任务进度：目前种子细胞的主要来源是从人体中分离获得，然后在体外使用昂贵的培养基（营养液）小心伺候，治疗的时候再注射回人体。这些培养基真是比汽油贵多了，假设1毫升5元（RMB）（以胚胎干细胞为例），一升就要5000元；一升汽油，假设10元吧。每天给细胞换这些营养液的时候那叫一个自豪呀，一脚吸泵下去，这可比开法拉利踩一脚油门贵多呀（没开过，如计算错误，请壕们纠正），所以，我觉得像中国的某些土豪如果实在想炫富的话，你可以买细胞培养液玩，给家里的狗狗洗个澡啥的，炫富效果一定很好。哎呀，怎么和某些领导一样一聊到钱就跑题了呢，好，现在回到正题。8 N* Q1 N$ u7 _' c( f
2 m5 C3 K. j1 y现在从人体中获得种子细胞以及在体外培养（维持/扩增)都是非常困难的工作，更别提使用了。这里所说的种子细胞可以狭隘地解释为某些组织器官的成体干细胞（目前一般认为各种组织细胞都存在成体干细胞，有些被发现了，有些正在被发现的路上），最为大家所熟知的就是血液中的造血干细胞，因为新闻中经常会有白血病患者希望有人能够捐献造血干细胞的报道。造血干细胞的分离以及移植治疗白血病，天然免疫缺陷等血液疾病有着非常好的效果，目前也是人类临床应用最多的成体干细胞，没有之一。E. Donnall Thomas博士于1957年报告了首例造血干细胞移植,他之后于1990年获得诺贝尔奖,以表彰其使用这种创新方法治疗白血病及其他致命疾病的开创精神。血液是由很多种类的细胞组成的，包括红细胞（运送氧气），血小板（止血），淋巴细胞（攻击没有良民证或者丢失良民证的所有目标），巨噬细胞（吃货，吞下各种没有良民证的异物）等。这些形形色色的细胞每时每刻都有消耗，有的老死了（比如红细胞有个120天左右），有的殉职了（化脓的脓夜就是他们的墓地，青山处处埋忠骨，何须马革裹尸），有的意外流失了（刷牙出个血呀，来个大姨妈呀，看到美女飙个鼻血呀），这些空缺就需要造血干细胞来填补，当然，这种老大级别的一般也不会自己动手，手下有一些叫做前体细胞的小喽喽会帮他们搞定的，他们则躲在位于骨髓的家（niche，干细胞微环境）里面睡大觉（有研究表明他们一年到头都在睡大觉，一年进行1-2次的分裂复制自己，制造前体细胞，因为分裂复制时基因容易出差，多做多错。可见，中国某些地方官还是生物学专家呢，每天在扮演造血干细胞，可惜是懒癌变的哈）。有一些药物（如粒细胞集落刺激因子）可以把这些懒虫叫起来，然后可以在人体的外周血中看到他们，这也是为什么现在捐献骨髓的志愿者不需要抽骨髓捐献造血干细胞了，志愿者可以像捐血一样捐献自己的造血干细胞（还是应该要把骨髓两个字取掉比较好，听起来捐骨髓太瘆的慌）。当然药效过后，这些懒虫还是会回去睡大觉的。这边还是要补充一个和造血干细胞移植相关的小故事：人A得了白血病，配型合适的人B说要捐造血干细胞给A。先要做一番检测，论证两者可以移植。然后A做了辐照，杀死了自己血液里面的造血干细胞以及白血病细胞，这个时候A是一个没有免疫力的人，就像实验室里面关在无菌室内的小老鼠一样。此时B突然说不想捐了，原因可能有很多，比如家人的阻挠，看到注射器后自身的怯场，身体条件突然恶化等。遇到这种情况A就没几天好活了，为了接受B的造血干细胞，他卸下了自己最后的防备，没有B的造血干细胞只能提前结束生命。所以对于要捐献造血干细胞的人一定要提前做好思想准备，千万不能在最后关头退场，这样就像是在杀人。
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其他组织的成体干细胞还没有找到好的方法用于临床，比如骨骼肌组织中的卫星细胞（这些细胞围绕在肌肉纤维周围，横切口有如几个卫星围绕中间的行星），这些细胞可以在肌肉受损的时候修复肌肉，但程度有限。同时这些干细胞不能像造血干细胞一样从流动的血流中分离出来而不损伤捐献者。$ l4 f1 @. K' D% d) H; k0 c
% R9 C5 L1 |4 q- l+ q. D4 e* ]1 S$ z6 w这种局面让科学家很恼火呀，因为我们从来都是不患寡而患不均的，上帝给了其他物种的能力我们也一定要拥有嘛。植物分离一点组织脱分化（详查高中生物课本）形成愈伤组织，这些组织就可以再分化形成完整的植物了，当然这个结论属于归纳推理。中国的学校教育缺乏严密的逻辑教育（把时间留给马哲之类的学科了），这对于科学素养的培养还是很不利的。估计很多人都是在看福尔摩斯或者柯南恶补的推理知识。简单地提一下，演绎推理是从一般性的原理、原则中推演出有关个别性知识，其思维过程是由一般到个别；归纳推理则是由个别或特殊的知识概括出一般性的结论，其思维过程是由个别到一般。 例如：“直线是两点间最短距离，A-B是直线。所以线A-B是点A和B间的最短距离。”这个例子就是属于演绎推理，它是从一般性的原理而推演出个别例子的结论。而“孔雀会飞，麻雀会飞，啄木鸟会飞……孔雀、麻雀、啄木鸟都是鸟，所以，所有鸟都会飞”这个例子则是属于归纳性推理，它是从个别事物的特征推演出一般性的结论的。演绎推理的结论要比归纳性推理的结论可靠性要强。好像跑题了，都怪大学老师上课老是跑题，老是不讲主题只爱好闲扯，都被传染了，真让人着急。估计没人有机会，精力或者时间把世界上所有的植物都试验一下，所以我认为这个应该算归纳推理，可信度没有演绎推理的高。除了植物，一些低等的动物也具有惊人的再生能力，比如蜥蜴，在被攻击时会断尾自救，然后长出新的尾巴（没见过，但是听家里老人都是这么讲的）。在进化的过程中这样的能力逐渐从高等物种中消失。这种事情作为人类怎么可以忍受呢，想想看当原始的人类看到飞翔的鸟儿后所作出的努力吧，直到1903年莱特兄弟制造并完成了他们飞机的第一次成功试飞，这个飞翔梦才被宣告实现，后来的一战和二战更是加速了对航空领域的研究。人类用实际行动在告诉造物者“你不给老子的东西，老子就自己动手抢过来” 。说到飞机不得不提一下人类的思维定势和死角，早在十八世纪，瓦特发明了蒸汽机，机械的产生使人类离飞天的梦想更近了一步。人类通过观察鸟类以及昆虫的飞行，认为翅膀的挥动是飞行的关键，打个比方来说，就是认为飞机的翅膀就相当于船的浆的这样一个作用，所以很长一段时间人类都在制造可以挥动翅膀的飞行器，当然这些尝试都失败了。事实上飞机的翅膀之相当于船的帆，起着顺应气流的作用。后来的莱特兄弟改变了这样的一个普遍的想法，才制造出了人类的第一架真正的飞机（来自东吴相对论）。所以作为一个科学家在进行一些猜想和假设时千万不能想当然（猜想和假设虽然是不要钱的，但会影响后来者呀，这也是为什么学术界需要争论的原因，防止一条道走到黑），要仔细分析才是呀。
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虽然人类很贪婪但也是非常理智的一群动物，为了了解生命的秘密，在做研究的时候怎么可能身先士卒呢，就像古代皇帝，在进餐前每一样菜都需要别人先试吃。目前除了社会科学领域，自然科学领域的很多科学家都没有这么好的命能够拿人作为实验动物（但是在二战中德国的集中营以及日本的某些部门（731部队）倒是有幸在人体上做了一些生物实验，场面惨烈，值得警醒）。科学家就需要选择一些生物作为替罪羊。在新闻报道中经常出现的有小鼠，果蝇，线虫，拟南芥等，在他们头顶上盘绕着无数的诺贝尔奖牌。说到这里就稍微提一下一个上课时听到的趣事（不知真假，话说生科院内动物派和植物派是否真的存在矛盾），话说解放后，中国的所有领域基本跟随和参考苏联老大哥的模式，包括科学研究。当时美国遗传学界使用的模式动物是果蝇，其繁殖速度那叫一个快呀，想象一下他的兄弟即你家的苍蝇就知道了。但是，苏联科学界对于遗传学和这个模型表示不屑一顾，因为这是都西方资本主义的果实和帮凶。为此，他们使用了另外的一个模型，好像是小麦之类，那叫一个慢呀，想想看，一年一季麦子。对于当时正处于科学浪潮中的科学家来说，时间就是金钱呀。所以一个合适的实验模型是非常重要的（并不是说小麦不能做实验，但是对于某些研究有些不适合，研究小麦的科学家别生气哦）。想想现在很多中国的科学家纷纷移民国外，一方面当然是考虑生活环境（政治，经济，文化），但我觉得主要的原因一定是出于对科研材料的考虑(想想看好多在国外发好文章的科学家回国后产量锐减甚至绝收)，说明我国还处在社会主义初级阶段…………（你懂的）
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科学家经常使用的动物模型就是小鼠，两只小鼠嘿咻嘿咻后会产生受精卵（精子遇到卵子，结合形成一个细胞），受精卵会不断分裂形成一大群细胞，即胚胎的原型，受精卵形成的胚胎可以在体外形成胚胎干细胞，这些胚胎干细胞可以在体外甚至体内都可以形成小鼠的各种组织细胞，所以是非常好的种子细胞。这种胚胎种子细胞比上文所说的狭隘的成体干细胞可要强大得多，成体干细胞一般认为是原地修复，就是领域内的专家（造血干细胞对应造血损伤，骨骼肌干细胞对应骨骼肌损伤），比如国家的经济出现了问题，会有一大波经济专家跑去修复，生物专家可能就帮不上什么忙。同理出现了非典，冲在前面的是医学专家，而不是经济专家。但这些胚胎干细胞就不一样了，他们属于诸葛亮一样的国宝级专家，上得了战场，做得了法事，玩得了积木……但是这些干细胞的来源是受精后的早期胚胎，所以问题来了，如果是一个成年人，去哪弄他的受精卵用来建立这种胚胎干细胞系呢？
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在公元2006年（这个事情是值得记录在人类历史上的）之前，科学家只能参考小鼠的方法使用辅助生殖（简单点说是试管婴儿）剩余的人早期胚胎建立人的胚胎干细胞系，这些干细胞只能用于基础理论的研究，主要是一些体外的实验研究，或者使用小鼠做一些异种细胞移植实验（将人的细胞移植到免疫缺陷的小鼠中，这里牵扯到免疫缺陷小鼠的问题，下面会详细介绍，毕竟这种只能关在特定无菌室里的小鼠是非常复杂的）。顺便提一下，为什么一个人的干细胞细胞（以及这些干细胞分化获得的细胞）不能用来移植治疗别人呢？原因很复杂，简而言之就是两个人的细胞之间存在标签上的差异，体内的免疫细胞可是只看标签不看脸的，如果标签不对就杀无赦了（具体细节以后再说，挖坑，一百年不许赖）。
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: s) C. K q+ g( @问题很明显，一个受精卵，要么形成一个人，要么变成胚胎干细胞系（当然现在有技术可以取出胚胎中的一个细胞用于分析了，在2008年也有报道说他们可以在不破坏胚胎的情况下建立胚胎干细胞系，非本行的阅读者有需要了解的可以找国外的朋友在他们那边的一个叫做google的网站上收索一下，Human Embryonic Stem Cell Lines Generated without Embryo Destruction 看看是否能找到免费的下载链接）。如何给成人建立胚胎干细胞系呢？第一个想法就是参考实验小鼠中的方法，即进行体细胞核移植。这种方法最早被社会大众知晓是因为一只绵羊，猜到了吧，那就是英国科学家培育的核移植羊多利。这样的人造胚胎可以在培养皿中形成胚胎干细胞。但是这个方法在人上的成功实现是在2013年的美国俄勒冈州，灵长类研究中心的一个科学家小组在猴子上积累了丰富的经验，最终建立了这一技术，这个技术比ips技术要晚来7年左右（所以此处暂不提及，挖一个坑，切待后面填坑）。关于体细胞核移植技术，要补充两个人，一个是这个领域最早的理论建立者和技术尝试者，J. B. Gardon（约翰·格登），另一个是韩国科学家黄禹锡（贯彻韩国人一贯的风格，爱给肉体和精神整容）。
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, l. S7 M3 t* X1962年，英国科学家约翰·格登先用紫外线破坏细胞核，再将蝌蚪肠上皮细胞核注射到去核卵中。有1.5%的移核卵可发育至蝌蚪期，另有极少数可以发育为成体。这一实验第一次说明高等动物中：已特化和分化的细胞中的遗传物质并没有发生不可逆的改变；在特定的条件下细胞的决定状态可以改变。即卵细胞质能重编程体细胞核（细胞简单的分为细胞核和细胞质，核里面是遗传密码，质里面是一些细胞器和部分遗传密码）。: i" n+ |; L+ o$ u/ _* J, J- @
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每一个人都拥有一套属于自己的遗传密码即DNA，这套密度一半来自父亲一半来自母亲（别和我说线粒体的事，以后有坑再说），中间会发生一些重组。然后问题来了，为什么一个人是由这么多种细胞组成，最直接的猜想当然是每个细胞拥有不同的DNA，这个假设很快被发现是错误的了。在胚胎发育时细胞因为空间位置的差异会获得不同的信号，这些信号会在基因组（遗传密码）上刻上不同的符文，这些符文就好像《火影忍者》中的各种封印，抑制一些基因的活性（比如四代火影老婆将九尾兽封印在鸣人肚子里，使得九尾动弹不得），激活另外一些基因（比如大蛇丸对佐助的封印，可以强化其能力），这套封印的名称叫做“表观遗传修饰”。表观修饰在身体各个细胞上刻上了不同的符文，让他们各司其职。这里顺便举例说明一下乱改表观修饰的可怕后果吧，研究人员发现一个地区在以前发生过一次饥荒，假设那个时候处在生育年龄的人群是A代，那么他们的子代是B，孙子代是C，C代人群的肥胖疾病非常高（并不是吃太多肯德基麦或者当劳所致哦），最终的研究结果显示罪魁祸首是表观遗传的改变，在A代怀孕时B在她的肚子里面了，这是大众熟知的，在B里面C的一半也开始形成，，即B的生殖细胞开始形成了。当A挨饿时，这个刺激传递给了B和C，B的表观修饰基本已经形成，不会有大的改变（可能个别细胞发生改变，但对整体影响不是很大，受精卵和早期胚胎的表观修饰具有一定的窗口期，过来这个时间阶段就关闭窗口，不再办理相关业务），但是C却可以发生表观修饰变化（C是未来精子卵子的前身，数量不是很多，所以一旦受到影响，以后产生的精子或者卵子发生变异的概率还是很高的），让自己的后代细胞更适合进行脂肪的堆积（饿怕了吧，就像某些贫苦出生的贪官，穷怕了，一旦有了权力就使劲捞钱，唯恐自己的后代吃苦挨饿，这都是有生物学基础的呀）。所以这种隔代影响是非常恐怖的（是不是有一种做完坏事后被人诅咒断子绝孙的“感觉”，什么石油石化，环保局等的领导们要注意了哦，你们对国家未来的破坏可不是你等无知财迷所见所知，虽然你们可能有特供的粮食，蔬菜和水果，但空气污染却是无法逃避的，出国移民除外）。顺便提一下，现在在中国普遍存在的雾霾可是一种专门克制“表观遗传修饰”封印的法器哦（他们会打乱正常的封印顺序），所以怀孕的妈妈们要小心哦，你们的子代可能还是健健康康的，但是你们的孙子可能就不一定了，不知道会不会形成抗PM2.5的肺呢（开个玩笑，这些危害在国外的新闻和学术杂志上都有，但国内可能就不一定有了。之前关于肥胖的第一篇报答来自被墙的卫报，还是求助于国外友人才看到全文，可想而知国内的信息闭塞）。现在想来柴静这位大记者小孩的病很可能是他们老家在她小时候环境就不好呀（我觉这个是一个有意思的课题，追踪研究空气污染严重地区第一代，第二代，第三代（如果有的话）的出生状况，畸形率什么的，应该是一篇不错的SCI吧，哎呀，忘了，这个周期太长，可能中国科学家不太爱做哈）。又跑题了……所谓的重编程就是将原有的封印打开，然后刻上新的符文，如此这般一种细胞就可以变成另一种细胞了（记住他们的遗传物质是相同的），要找到这种能够解开封印又重新建立正确封印的东西是很难的，因为要考虑到安全性等问题，现在的一些致癌物，雾霾能够无须地破坏封印，却极其危险，无异于与虎谋皮。成熟的卵细胞的细胞质是一种有可能完成这一任务的东西，因为受精时精子携带的主要家当就是一般的遗传物质（是不是有点吃软饭的感觉），而卵细胞提供整套的家具用于受精卵的早期发育。
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. a/ [+ e% b% l, ^约翰·格登的这些实验是为了解决分化细胞的基因组是否经历了不可逆转的变化，以及是否不再支持早期发育这些问题而进行的。1962年，格登宣布他用非洲爪蟾的体细胞成功克隆出了蝌蚪。这一实验结果表明蝌蚪的分化细胞的细胞核在移植进入卵母细胞质中后，能指导重组卵细胞（成熟的核+卵细胞的细胞质）发育成为性成熟成体青蛙。这一实验具有划时代的意义，他首次证实了已分化细胞的基因组可通过核移植技术将其重新变为胚胎时期的多能细胞（类似受精卵，可以发育成一个个体）。想象一下如果人的细胞也可以干这么一票，那该有多好。这将为人体受损的或者病变的细胞提供无限的与之匹配的种子细胞（干细胞），为患者带来福音。
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引述一篇科学网对这为科学巨匠的报道：（略作顺序调整和删减）. Y. o6 U% R; k9 }+ Z
> 2012年10月8日，瑞典皇家科学院发出通知，这位英国生物学家和另一位日本生物学家山中伸弥，共同获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。可在面对镜头的时候，这位79岁的老人却把一张中学成绩报告单放在最显眼的位置。在这张已经发黄的纸片上可以看到，63年前，这位生物学最高奖项的得主在生物课上排名全班倒数第一，并且被授课老师评价为“非常愚蠢”。他还记得那位名叫加德姆的老师——他专门解释说，加德姆并不是个真正的老师，他的真实职业，是一家博物馆馆长。当时，格登所在的中学伊顿公学，聘请他来向低年级的学生教授基础课程。那是1949年的夏季学期，550分的满分，格登只得到231分，相当于百分制里的42分。而他的名次，在全班18名学生中，排名倒数第一。15岁那年，在伊顿公学全年级250名男生中，格登的生物课成绩同样排名最末。+ O. I& d W, c5 I! r# i& R
> “我相信格登想要成为一名科学家，但从他的表现来看，这个想法简直是痴人说梦……无论对于格登本人以及教育他的老师，（让他学习生物学）都是在完完全全地浪费时间”这位老师写道，“他连基本的生物学知识都学不会，想在这个领域有所成就完全不可能。”
$ Y! ?6 F' A. B& Q) t5 y> 不过，在格登的母亲看来，自己的儿子当年早已迷上了生物学。中学期间，格登前后养了上千条毛毛虫，并且等它们一一孵化成飞蛾，这让他的老师非常厌恶。“我对这些东西就是非常着迷，它们好像有魔力似的吸引着我。”格登说。但他的人生轨迹的确差一点与科学擦肩而过。他的父亲希望他当兵，或者学习金融，而格登报考了牛津大学古典文学专业。如今，格登解释说，当时中学实验课上的失败的确令他心灰意冷，垂头丧气。不过，在一番混乱的招生工作之后，阴差阳错地，格登进入了牛津大学动物学系。他的人生开始向科学一路前进。
" A! G6 V, [, f9 `0 V> 很长时间，他都在研究一种来自南非的青蛙非洲爪蟾蜍；博士后研究期间，他开始关注“细胞核移植”，并且终其一生都为此深深着迷。在博士后的研究中，他完成了一个著名的实验：把一只成年青蛙的体细胞核，移植到另一只青蛙的卵细胞里。这个全新的细胞，经过孵化、发育，最终变成一只完整的、发育完全的青蛙。在此之前，人们坚信，只有生殖细胞能够发育、分化为不同的组织器官。而格登的实验证明，尽管人体细胞发育中已经分化为不同的器官，但这些体细胞依然保留着完整的遗传信息。也就是说，一粒来源于皮肤的细胞，也能经由培养，变成一块肺脏组织，甚至整个生物体。这一成果为之后的细胞编程研究指明了方向。在此基础上，1996年，著名的克隆羊“多利”得以诞生。很长的时间里，格登都被称为克隆技术的“教父”。多年后，人们评价说，这一实验震惊了整个生物界，也“颠覆了人们对细胞发育的传统教条认知”。) Y8 C: { ^, n4 U% ]) _) y7 T0 |- Y
> 在英国剑桥大学的格登研究所，约翰·格登，这个曾经的差学生，终于迎来了自己最辉煌的成就。面对记者的提问，他说，自己对奖金没有概念，也不打算出国旅游。“也许我会拿奖金投资基金，资助那些攻读学术型博士的学生们。”他说。事实上，直到今天，这位年近八旬的科学家依旧每天泡在自己的办公室里，坚持研究工作。那份中学成绩报告单，则被显眼地挂在他办公桌的正上方。这份成绩报告单似乎给了他一些特别的动力。“有时我会看着它告诉自己，几十年前就有人说，你根本不擅长这个工作。”格登说，“当你的实验遇到困境的时候，拿这个方法激励自己，真的太有效了。”0 b1 u! [" i. E5 @2 {* M
> 当诺贝尔奖评审委员会从瑞典的斯德哥尔摩打来电话的时候，格登最初有些犹豫。“我不知道是不是朋友和同事故意装成瑞典口音来整我。”格登表示。不过很快，各方消息蜂拥而来，格登开始确信，自己真的拿到了这一科学领域的最高奖项。在他那项开创性的实验之后，全球的生物学研究都在沿着他开拓的路径一路狂奔，除了备受争议的克隆技术，2006年，日本科学家山中伸弥也从人的皮肤细胞中，培养出了尚未分化的干细胞。这为医学的发展开拓出了崭新的图景：从皮肤取得的细胞，经由培育，能够变成体内的任何一个器官、组织。甚至在未来，对于那些发生病变、损伤的器官，人们能够经由皮肤细胞，直接培养出新的器官来进行“替换”。瑞典皇家科学院毫不吝啬对格登的最高评价。他们在发布的获奖评语中说，格登的研究成果“革命性地改变了我们对细胞和组织发育的认知”。
: ?" B5 b5 @: w1 Z> 如今，格登赢得了诺贝尔奖。在这场成功的“差生逆袭”之后，一些人开始反思当下的中学教育。一位专栏作家在自己的文章中说，他希望在著名的伊顿公学，能够看到一些涨红的羞愧脸庞。“格登显然不是第一个被老师泼冷水的差学生，1895年，慕尼黑的一位中学校长也把‘永远不会有出息’的评语给了爱因斯坦。”这位作家写道，“学校本应为学生可能的成就而自豪，但现在，不知道有多少学生因此被磨灭了学习的热情。”甚至，这样的反思也蔓延到了中国。诺丁汉大学当代中国学学院院长姚树洁上周撰文说，中国目前的人才观和教育理念，有其严重的片面性。“而这种片面性，往往是扼杀最佳人才，或者是扼杀人才辈出的致命缺点。”
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, g: q3 A* s: Z看完这个故事“认为”他就是郭靖一样的人物，早期不被老师们看好，被认为是很平庸的，不适合干这一行，没想到后面却是不鸣则已一鸣惊人，结局和金庸先生的小说如此契合。实验室里面有一个性格非常豪放的师妹，大大咧咧的（具体表现是不成熟，生理年龄和心理年龄不匹配），老板就觉得她不适合做科研，但是我们觉得她的运气一直都不错（我觉得运气对于现在的科研工作者来说太重要了，尤其是在中国，唯成果论），也很有活力和冲劲，硕士毕业后还申请去香港读博士了。我们经常开玩笑说，以后拿个诺贝尔奖来羞羞老板。关于老师和学生的关系，我后面会详细讨论，放下不表。此处要介绍的另一个人是一个反面角色，主要引用自百度百科等。; y6 U) G% \- e; ?$ j1 L) R
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> 黄禹锡，1952年12月15日，出生于忠清南道扶余郡，5岁丧父，母亲为养活6个孩子，让其放牛养家。黄禹锡孩提时代帮母亲照顾生病的牛，从而立下做兽医的志向，并埋头苦读，誓要做个成功人士。1972年，黄禹锡考入汉城大学（现称首尔大学）兽医药学院，至1982年，他在该院取得了学士、硕士和博士学位。毕业后，黄禹锡留校任教。在学校这段时间内，他的研究之路并不平坦，由于导师在他博士毕业前去世，他被提升的希望破灭了，他所在的实验室被关闭，他也因此失去了工作，只好到其他学校去当客座讲师。在这期间他没有放弃自己的理想，卖掉了自己唯一的住房，到地方建了一个试验农场，进行有关人工授精培育牛方面的研究。: i d& C ], R, Z9 w% i; A: _6 i- I
> 1985年，黄禹锡前往日本北海道大学进修，接触到了当时国际科学界克隆领域知名的科学家和一些年轻有为的学者。这成为黄禹锡科研的转折点，他开始把科研精力和方向放在克隆研究上。1987年，黄禹锡进修结束后回到首尔大学任教授，正式开始其克隆方面的研究。黄禹锡带领他的科研小组在其后的十几年间创造了多项第一：1999年在世界上首次培育成体细胞克隆牛；2002年克隆出了猪；2003年又首次在世界上培育出“抗疯牛病牛”；2005年他的科研小组成功培育出世界首条克隆狗“斯纳皮”。这些成果，令他成为国际生命科学领域的权威人物，也成为当时韩国的民族英雄。
$ [) l: Q+ m! {0 V> 从2001年起，黄禹锡的研究重点从动物转向了人类胚胎干细胞方面的研究。2004年2月，黄禹锡在美国《科学》杂志上发表论文，宣布在世界上率先用卵子成功培育出人类胚胎干细胞。2005年5月，黄禹锡又在《科学》杂志上发表论文，宣布攻克了利用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题，为全世界癌症患者带来了希望，其研究成果轰动了世界。当时韩国人民希望他有一天夺得诺贝尔奖。黄禹锡曾经说：“我是靠个人奋斗取得成功，这是所有普通韩国人的梦想。”2005年，首尔大学国际干细胞研究中心成立，黄禹锡担任主任；韩国政府授予其“韩国最高科学家”荣誉；韩国政府向其研究小组提供数百亿韩元资金用于研究；黄禹锡不断出现在国内外各种学术会议和公开场合，成了一位韩国“国宝”级人物，甚至享受政府提供的保镖服务。. x! Z$ Q4 L" Q1 O. f. Y: ~
> “黄禹锡神话”破灭始于2005年年底，韩国文化广播公司新闻节目《PD手册》报道黄禹锡在研究过程中“取用研究员的卵子”的丑闻。其后，该台被揭发编采人员在采访期间以威吓方式向研究员逼供。随后，他的研究小组成员指出2005年论文中有造假成分。首尔大学随后的调查证实，黄禹锡发表在《科学》杂志上的干细胞研究成果均属子虚乌有。黄禹锡“学术造假”丑闻令科学界震惊，他本人也名誉扫地。首尔大学解除了他的教授职务，韩国政府也取消了授予他的“最高科学家”称号，韩国也为之蒙羞。但惟一让韩国人稍感欣慰的是，调查委员会确认，黄禹锡的主要“成果”之一、全球首只克隆狗“斯纳皮”并无造假成分。
& p& S2 w. Z: ?+ C( b2 Z+ A> 由此可见，这个领域是非常疯狂的。差不多十年后的2013年，另一个神话骗局STAP在日本上演，此处按下不表。
, T1 o. x/ ^! ?2 Z! x; N( F- i7 b> 顺带一提，这为黄大教授虽然在韩国阴沟里翻船，但是在2011年凭借着郊狼的克隆的成功再次回到了公众的视线下。这和我们国家的用人态度是一样一样的，即在此地跌倒犯错的同志，过几年后在彼地还是可以重用的嘛，不能浪费人才，这是非常浪费的事。" j8 F: p! j/ ~+ V
7 E0 y$ S9 q& q面对这个窘境，科学家们真是挠破头了，如何建立成人的干细胞真是一个急需解决的问题呀。在此危机时刻，日本这位亚马纳卡挺身而出解决了这个问题。方法听上去很简单，但是过程确实很艰辛。他不但解决了这一个问题，同时也建立了一套系统，为整个领域作出了绝大的贡献。这也是他能和约翰·格登共同获得诺贝尔奖的原因。, r- _) T) @- d1 _9 Y& h
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下面稍微介绍一下这位老兄的研究背景（整理自各种讲座中各大牛口述故事以文献阅读），他研究了很多小鼠胚胎干细胞和其他细胞之间存在的基因表达差别，发现了很多在胚胎干细胞中特有或者表达非常高的基因（比如nanog），主要是转录因子（transcription factor 简称“TF“，简单理解为能够控制其他基因表达的基因，算是基因中的包工头吧，当然不同包工头之间是关系非常复杂的，利益纠葛不亚于现实生活呀，此处按下不表）。其中一个比较有意思的基因叫做Fbx15，他虽然特异性表达在小鼠胚胎干细胞中（所谓特异性即主要集中表达在这些细胞中，就像袋鼠主要集中在澳洲一样），但却是一个可有可无的基因（之所以说可有可无是因为将这个基因从干细胞中抹掉后对干细胞没有影响，干细胞没有变成其他细胞，当然也有可能是现在还没有发现其功能吧，否则有点唯心主义的意思了）。用高中数学的术语来说是干细胞的一个充分不必要条件。于是他们在这个基因的位置上替换上了一个颜色标签用于确定一个细胞是不是胚胎干细胞，如果是胚胎干细胞，那么这个颜色标签就会起作用发出颜色，否则就没有。这个原理简单来说是这样的，每个TF包工头会承包很多建筑，每一个建筑就是一个基因，包工头确定接下这个地块的建筑工程的条件主要是地面上有他们公司插的小旗，他不管这块地建的是学校还是医院，所以当Fbx15的图纸被换成颜色标签的图纸的时候，他们还是会埋头把楼建完。于是这个干细胞不再有Fbx15这个基因，在原址上建立了一个颜色标签。这时带有颜色标签的细胞是一个非常重要的工具，有了这样一个工具，亚马纳卡就可以快速地判断出他改造的普通细胞有没有变成胚胎干细胞。除了这些工作，他还收集整理了很多在胚胎干细胞中特异性表达的TF包工头，在论文中提到了24个（为了颠覆一个城市的建筑格局，当然要招募一些说的上话，有权有势的包工头）。这就是他前期做的一些准备工作。3 Q5 e+ {% ]3 H$ Q
# j6 D+ I" m( \) W6 t这边让他先忙着准备其他要用的研究材料，我们先解释一些背景知识。可以简单地认为每一种特定的细胞类型，比如骨骼肌，皮肤等，它们各自表达特定的一群TF来维持它们自身状态的稳定，当然事实上这个稳态很复杂，不是若干个转录因子就可以简单支撑的，内在的大大小小的RNA，表观遗传修饰以及一些外界的因素都参与其中，相互作用，维持平衡，此处按下不表。每一种细胞就像一个城市，每个城市有很多不同的建筑物组成，假设每一个建筑是一个基因，包工头TF来建设这些建筑。有一个比较典型的TF叫做MyoD（Myogenic Differentiation Antigen成肌分化抗原），是以其命名的一个转录因子家族的重要成员。这个TF对于肌肉细胞的形成非常重要，Tapscott等人在88年的试验中发现将小鼠的MyoD基因转入成纤维细胞中可以诱导其向成肌细胞分化。这与在非洲爪蟾和斑马鱼中的现象一致，从而证实了在哺乳动物中MyoD基因与肌肉发育紧密的相关性。简而言之，这个TF可以让原本不是肌肉的细胞变成肌肉。看看这个包工头是多么强势呀，他能够驱逐其他的包工头，强拆原来的建筑物，并且建立新的建筑群，是城市焕然一新（当然这只是表面现象，很少有单个包工头就可以控制一个城市的建筑群，如果找一些不靠谱的包工头会导致城市重建不完全，产生很多治安问题，学界称之为重编程不完全）。我们实验室的猴哥大师兄所做的一些研究就包括让人的胚胎干细胞强行表达MyoD基因，使得这些干细胞形成肌肉细胞，但是在移植实验中效果并不是很好，这有可能是城市重建不完全的原因导致的。
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关于这个MyoD,也有一些道听途说的故事，这个故事的情节类似于青霉素的发现（不知道的请找度娘一探究竟，简而言之是一个巧合，当然上帝只眷顾有准备的的人哦），研究者给一些细胞注入这个基因后，没有发现什么变化，于是就放置一旁。过了若干天，研究者回来后，看到这个细胞形态变的不一样了，越看越像肌肉呀，于是这个重大的科研发现就这样诞生了。所以可见运气，上帝的眷顾以及人品对于科研人员是多么重要呀，毕竟最早的科研都是有钱有闲的人对上帝的挑衅，没一点运气还真治不了你。跑题了，哎，你回来了（选自蜡笔小新）。: e' B( c3 ~; t
: I$ k a2 |4 x# `/ e; _7 K所以不难想象这群叫做TF的包工头功能还是很强大的。于是这位日本科学家想出了一个及其疯狂的实验方案，即把24个基因全部导入到小鼠的成纤维细胞（一种分布很广的细胞，类似于组织细胞中的泡沫填充物）中，结果发现有一些细胞真的具有了颜色标签，即从泡沫填充物变成了胚胎干细胞，这段故事的主角呀。但是24个因子太多了，而且效率很低，其中有些因子可能并不需要，反而降低了转变过程的效率，于是他就一个一个地减少因子，在保证效率的情况下把那些不必要的因子一个个地去掉。想想看这是一个多么费时费力的工作，不得不承认日本的手工作坊式的工匠精神真是我等庸才懒人所没有的。最终脱颖而出的关键因子是OCT4，SOX2，Klf4，Cmyc这四个。于是乎整个世界被轰动了，没错，是世界，不是日本。这篇论文被发表在cell这个杂志上，作者只有两个，Kazutoshi Takahashi和Shinya Yamanaka。这种海底捞针的工作就是靠这两个人完成的，这种由体细胞变成的干细胞就是前文说到的IPS。
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* ?% m2 j$ T w& ?7 |( L因为黄禹锡事件给科学界带来的影响，所以，当ips刚一面世，很多科学界还是抱着审慎的态度在看待这一问题的。不过随着大量的重复试验的报道，科学界开始真正认同了这一重大发现。不过，争议还是一直存在，首当其冲的是这种细胞的安全性，因为使用到的TF包工头都是极其霸道的（墙拆乱建现象还是存在的），对细胞内很多基因都有影响，具有致癌风险（其中Cmyc 本身就是经常见诸报端的致癌基因），如果把这种细胞或者他的衍生品注射到人体内，病没治好还得了癌，那正是一波还未平息一波又来“侵袭”（这些缺陷以后具体分析）。当然每一个技术或者理论刚出现时就是存在各种缺点和漏洞的嘛，而且各种批评的声音也是对这些技术和理论的完善。这个例子非常著名：爱因斯坦和波尔关于量子论的争论，爱因斯坦终身反对量子论，他提出了一个又一个的思想实验，企图证明量子论的不完备性和荒谬性，直到现在这场论战仍在物理学界继续进行。但遗憾的是，每次的实验结果都证明爱因斯坦的观点是错误的。（简而言之是爱因斯坦设计了很多实验论证了量子论的正确性，但实际上他是个彻头彻尾的量子论反对者，我先说，你是上帝派来的卧底吗？）。科学就是因为这一点才吸引人，大家不是用武力在说服对方，而是逻辑性。你反驳的话可能被对方用来完善自己的理论，使得科学不断地前进。
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, O) w4 h9 Q) Y8 N言归正传，上文书，这个发现震动了世界，那么具体表现在哪里呢？可以做这样一个想象，当山中伸弥大叔站在聚光灯下，面对着电视荧幕，然后笑着说了一句：“想要我的财宝吗？想要的话可以全部给你，去找吧！我把所有财宝都放在那里”（《海贼王》，使用日本漫画来描写这个日本大叔还是很贴切的）。大批的验证性和重复性的实验开始在世界各地开展，其中有一个比较有意思的故事就是汤姆森这个科学家的论文，他关于人ips的论文和山中伸弥实验室的发表时间差不多，他们使用的方法也基本相同，最后竞标获胜的包工头有一些差别而已，但大部分一样。虽然得到了科学界的认可，但他们实验室对于这一重大发现被别人捷足先登还是表示特别愤慨，为什么呢，因为他们说了这样一个故事，他们原本可以早一点做出来的，但是因为大家出去度假，细胞的培养箱坏掉了，没有及时的修复，所以……所以就没有然后了，主角光环被抢走了。不得不介绍一下这位汤姆森，他是第一个用人胚胎建立胚胎干细胞系的科学家，那是1998年的事了，那是相当的厉害呀，当然依照常理又被人们冠以人胚胎干细胞之父等称号，虽然不知道那一株干细胞认不认这个干爹。虽然不知道培养箱这个故事的真实程度有多少，但是还是要对他们的意外表示遗憾，因为科学家也是要看运气和人品的。话归正题，就是全世界的科学家都开始重复或者优化这个方案，于是人的ips在第二年就出现了，各种优化随之而来，减少转录因子的数量呀，改变转录因子的形式呀（DNA，mRNA，蛋白等），替换转录因子的种类呀，换一种物种呀，换一种起始细胞呀，加入影响表观遗传稳定性的分子呀……在这个大浪潮中，我的导师幸运地找到了属于他的恶魔果实（属性暂时不能透露哦），在当时那一片海域内也是小有名气吧，开始修缮船只，招募水手带领大家进行One Piece之旅。
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发表于 2015-5-27 14:34
明明想的是火影 结果说成海贼王。。。我错了。。。
