上海交大医学院和中科院上海生命科学研究院健康科学研究所Cell子刊解析干细胞分化

细胞海洋

近日来自上海交通大学医学院、中科院上海生命科学研究院的研究人员在新研究中证实Calcineurin-NFAT信号通路在胚胎干细胞及胚胎的早期谱系分化中发挥精密调控作用，相关论文“Calcineurin-NFAT Signaling Critically Regulates Early Lineage Specification in Mouse Embryonic Stem Cells and Embryos”于2011年1月7日在线发表在Cell出版社旗下的《Cell stem cell》杂志上。
1 b) \4 E- o- R! K领导这一研究的是上海交大医学院和中科院上海生命科学研究院健康科学研究所干细胞生物重点实验室的金颖博士。金颖早年毕业于中国医科大学，在获得北京协和医科大学/中国医学科学院的博士学位后远赴美国求学，曾在美国北德克萨斯州大学医学中心和德克萨斯大学西南医学中心进行博士后研究工作，2000年回国。 . M# m) @! q0 {" F& h" S

" o# a% [9 L' R) b6 m) K    胚胎干细胞(ES cells)来源于植入前胚胎囊胚期的内细胞团，具有自我更新和全能性的特点。尽管已有大量研究证实ES细胞的自我更新和全能性特性受到细胞外信号分子和细胞内的关键转录因子的共同调控，然而一直以来科学家们对于启动胚胎干细胞从自我更新向分化状态转变的信号途径却了解甚少。
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% p5 X, R& r+ C; `7 J( U: }: ]- `    在这篇文章中研究人员发现Calcineurin-NFAT信号在启动小鼠ESCs细胞的谱系分化中发挥了关键性的作用，阻断Calcineurin-NFAT信号可以在不依赖于白血病抑制因子的情况下使ESC长期维持在自我更新状态。此外研究人员还证实Calcineurin-NFAT信号可与Erk1/2信号共同作用激活下游效应因子Src促进上皮间质转化（EMT），并且两条信号途径相互依赖，当其中任何一条信号被阻断均可显著地抑制ESC分化。在进一步的研究中研究人员证实在小鼠胚胎首次分化事件发生过程中Calcineurin-NFAT信号即被激活，Calcineurin-NFAT信号抑制可导致胚胎发育终止，表明Calcineurin-NFAT信号通路是早期胚胎发育所必需的。
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    新研究不仅揭示了干细胞分化和早期胚胎发育中的关键调控信号通路，并进一步地将Calcineurin-NFAT信号与Erk1/2信号通路联系起来，确定了决定干细胞命运的关键调控因子Src。此外还深入揭示了EMT在ESC分化中的重要作用，为研究人员开发出更有效的平台进行ESC细胞编程以及体细胞重编程提供了新思路。3 c$ X1 P$ c/ ~

3 V% Z0 |  O7 L$ x7 Q（生物通：何嫱）
7 T- V! d, L7 F& V' V: }; ^
- F1 j3 [$ o8 z2 j" u6 `1 ^作者简介：
6 O. D# w3 R+ x* ^金颖
( Z8 D/ s& X9 {' S8 M( ?+ D+ D' A: c1 O5 q: m( I$ r& x8 N
学习经历9 H  g; k" h* s, k3 z1 f- y% ~
1978-1983 中国医科大学医学学士
$ b/ }3 d; D  H8 t) }1 P1983-1988 北京协和医科大学/中国医学科学院基础医学研究所理学博士
, l. K* c) {; Q9 ]3 r/ ]; k1988-1994 美国北德克萨斯州大学医学中心博士后
5 _. |  q/ p8 V9 b  [1994-1999 美国德克萨斯大学西南医学中心博士后
+ U0 t7 M( _0 @  e& G7 Z( R4 @. J, B  |
工作简历! Y) c$ {2 G  Q% I0 Y
2000-至今 上海交通大学医学院基础医学院研究员、分子发育生物学研究室主任
5 t/ F6 [, q9 |! w+ I9 s2001-至今 健康科学研究所干细胞研究课题组组长* q7 M" \. Q% U  i6 ?, c
2006-至今 中国科学院干细胞生物学重点实验室主任5 d1 ~7 H4 c# |
) V' A) O, r2 Q) B: J$ E
荣誊(证书,称号,会员)
# x1 }3 ^) @- K/ a  MInternational Society for Stem Cell Research会员6 |) ^2 ?. ~' c2 P5 L! n- c& p

) Q: [" [7 A/ B/ a' l$ g" \主要成果" V, H- Z$ H2 p- r3 {1 Y/ B* j
1. 成功地建立起胚胎干细胞水平研究蛋白质和蛋白质-DNA之间相互作用的技术平台。利用亲和纯化及酵母双杂交等技术筛选出多个与胚胎干细胞全能性因子Oct-3/4相互作用的蛋白质，通过质谱分析发现一个新的蛋白因子Wwp2，Wwp2专一性地与Oct-3/4作用，是Oct-4的E3泛素化连接酶。利用染色质免疫沉淀等方法发现并研究了Oct-3/4的新的下游基因及Oct-3/4对基因表达调控的分子机制。$ [' p6 L& W) c% K9 |: g4 y
2. 建立正常受精及孤雌激活胚胎来源的小鼠ES细胞系，为体外研究ES细胞增殖分化提供了良好的模型；而孤雌干细胞系又有助于基因组印迹及表观遗传在发育中的作用机制的研究。6 X: x1 e" W5 z. ?+ z
3. 建立了人的胚胎干细胞系并实现无滋养层培养和人胚胎干细胞向神经细胞的定向诱导分化。& ^# O* @) I: B
1 Z/ n. y  i7 j+ D; ]7 n

flydayzhu

求原文~

siyue13

金老师的文章，那是要支持的

ambassador

! M, k( L4 O& o: [) S7 y1 ^2 m  j# p2 m+ V' T! h, M3 w
这是原文献：" U+ G% l$ }& h# S1 N5 L6 Y" ?
) i3 {+ j* b+ s1 g: B0 S
补充材料见：
, m5 E7 w6 g) p$ ohttp://www.cell.com/cell-stem-ce ... 10)00649-1#suppinfo

dabai22222

这篇文章做得不错，data很多，大概说的通，不过不知道有没有CsA+CHIR有没有文中写的真比2i效果好

flydayzhu

回复 flydayzhu 的帖子8 ^' Y! I9 M1 b, [* C
- L4 P/ Y/ L1 }- D
原文

tpwang

2 k. Z8 f2 P# P  O8 W; Q

  K1 v9 R% f' U6 i" e回复 细胞海洋 的帖子# d) ]2 `, U2 _5 n$ ~! H
' [2 ~; B( e2 d4 B0 M- S, M
恭喜金教授，说点粗浅读后感。- D; X9 f# F" C6 z
& R3 v# s" e6 M4 S/ p) h
文章初步发现了另一条胚胎干细胞分化的trigger通路，提供了一个更清晰的干细胞自我更新——分化的“开关”。“走出”自我更新与“促发”分化是当同义词用的。. R# \/ ]( U% [7 E
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NFAT-Src-到EMT这一步，是推论的形式，图示中是虚线，是通过独立于NFAT试验而证实EMT在分化中的作用，而propose的。如果是在NFAT阻断或过表达实验中直接观察到Src——EMT——分化过程就更好了。( [, {1 y( [: j' q7 L- U

, R& b$ k3 m4 Q1 ~1 E另一个发现是calcineurin-NFAT signaling is activated during the first differentiation event in the preimplantation embryo and is essential for early embryo development，一定程度上证实了此通路在“体内”的存在。
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Ras-Erk1/2 通路与calcineurin-NFAT之间的“协调合作”关系还有待进一步深化。
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这是mouse模型，看看在人胚胎干细胞是什么情况。
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4 R* _! r4 _4 W最后一句：Improved understanding of the role that EMT plays in ESC differentiation also opens up additional avenues for developing more efficient platforms for ESC programming and somatic cell reprogramming.这个的实现路径可能是什么，值得考虑。
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感觉工作很不错，但整个故事还不是最圆的圈，主要是EMT有点脱节。个人感觉如果NFAT-Src-EMT-分化说圆了的话，是否还能发得更好。不太懂这里面的技术关节，学习为主。

cicadacjk

有时候并不是不想做圆，而是就已经有困难了3 T/ H. d% v, G) ?# w
估计EMT不引进的话，很难做到CSC，但EMT毕竟是比较容易使用来解释机理的一个捷径了5 A# R- {9 j( _( N
纵观现在CSC的文章，因为对机理要求太多，最后总有很多这种“缺陷”。比如Caspase和reprogram的那篇文章，RB蛋白明显就是扯进去的。
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