Biophys. J.：利用计算机模拟方法揭示分子四维结构

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, r, M4 \* V8 w# @" y6 X( \1 a" N9 K作者：ZinFingerNase 来源：生物谷 2012-7-19 14:30:32
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/ d# f6 n; w: h4 t1 r利用计算机模拟(computer simulation)方法来揭示体内最小的构建单元(building block)的行为正在帮助科学家们确定分子在人类疾病中所起的作用。
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在最近的一系列研究中，来自澳大利亚莫纳什大学生物医学科学学院的研究人员证实分子运动和分子相互作用在人体如何患上疾病、检测疾病和对疾病如何作出反应方面发挥着非常重要的作用。9 \+ v! g0 C) U$ ]( _0 y; s  V2 Z
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领导三项研究的副教授Ashley Buckle说，他的研究小组利用花费数月时间在一台超级计算机上运行的计算机模拟方法正揭示出利用纯粹实验技术不可能检测的蛋白的分子“舞蹈(choreography)”。; t7 q) Q" g+ q1 i" r

6 f! `! d5 ?( p4 p0 A副教授  Buckle说，传统上，这个领域的研究人员利用X射线晶体分析法来拍摄分子结构的快照。但是分子之间存在大量瞬间发生的相互作用。这些相互作用能够解释很多蛋白行为和当它们产生错误时所产生的结果。因此，研究人员需要利用这些实验数据---快照---进行外推，并重建分子运动来开展深入的研究。
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这三项研究证实这种新兴研究技术的重要性。2012年3月8日，发表在PLoS Computational Biology期刊上的一项研究详细描述了免疫系统蛋白的运动在识别感染和触发免疫应答中所发挥的关键性作用。<<<相关论文参见“Epitope Flexibility and Dynamic Footprint Revealed by Molecular Dynamics of a pMHC-TCR Complex”
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: a0 ]: l  x) r5 B3 L! c副教授Buckle说，“这种识别是一种关键性的事件。在此之前，我们还没有充分理解它是如何发生的。模拟这些分子如何移动能够加深我们对此的理解。”
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第二项研究也是发表在PLoS Computational Biology期刊上的，它解释了为什么有可能成为一种重要的抗生素作用靶标的酶当被四个抗生素分子牢固结合而不是与一个抗生素分子不稳定结合时，也能够有效地发挥作用。理解这种结构可能有助于人们抗发出对抗被称作耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)的超级细菌。<<<相关论文参见“Structural and Dynamic Requirements for Optimal Activity of the Essential Bacterial Enzyme Dihydrodipicolinate Synthase”
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6 W/ Y& ^* k! S4 t5 e' R7 Z第三项研究于2012年6月20日发表在Biophysical Journal期刊上, 它解释了一种导致肝硬化的蛋白突变。<<相关论文参见“Conformational Properties of the Disease-Causing Z Variant of α1-Antitrypsin Revealed by Theory and Experiment”
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副教授Buckle说，“利用X射线晶体分析法，正常的蛋白和发生突变的蛋白看起来完全一样。当我们运行计算机模拟时，我们能够观察这两种蛋白分子运行方式存在较大的差别。”(生物谷：Bioon.com)
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6 i/ H  z/ H0 k本文编译自The magic of the movies - molecules in 4D. V$ D" d+ E1 ]3 l% \
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doi: 10.1016/j.bpj.2012.05.023
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PMID:5 F2 }: H3 o$ i$ S& M/ O% H; ~
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Conformational Properties of the Disease-Causing Z Variant of α1-Antitrypsin Revealed by Theory and Experiment
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( S: x) d' Z% _' y6 I' g2 CItamar Kass▵, Anja S. Knaupp▵, Stephen P. Bottomley and Ashley M. Buckle' p, |, P! d, b. k4 ~
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The human serine protease inhibitor (serpin) α-1 antitrypsin (α1-AT) protects tissues from proteases of inflammatory cells. The most common disease-causing mutation in α1-AT is the Z-mutation (E342K) that results in an increased propensity of α1-AT to polymerize in the ER of hepatocytes, leading to a lack of secretion into the circulation. The structural consequences of this mutation, however, remain elusive. We report a comparative molecular dynamics investigation of the native states of wild-type and Z α1-AT, revealing a striking contrast between their structures and dynamics in the breach region at the top of β-sheet A, which is closed in the wild-type simulations but open in the Z form. Our findings are consistent with experimental observations, notably the increased solvent exposure of buried residues in the breach region in Z, as well as polymerization via domain swapping, whereby the reactive center loop is rapidly inserted into an open A-sheet before proper folding of the C-terminal β-strands, allowing C-terminal domain swapping with a neighboring molecule. Taken together, our experimental and simulation data imply that mutations at residue 342 that either stabilize an open form of the top of β-sheet A or increase the local flexibility in this region, may favor polymerization and hence aggregation.