干细胞中的双面怪：端粒和端粒酶（附原文）

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生物通报道：当人体细胞分裂时，每个子细胞都收到母体细胞基因组的一个相同副本。这一过程偶尔发生错误，就会产生导致癌症的基因突变。为了避免对生物体有害的结果，携带突变（偏离正常染色体数目）的细胞，可被细胞的保护机制消除。现在，来自德国Institute for Age Research – Fritz Lipmann Institute（Leibniz干细胞衰老研究所）的研究人员，发现了端粒（染色体的末端结构）的一个关键作用，其可以感知携带错误染色体数目的细胞，称为非整倍体（aneuploidy）。端粒通过产生应力信号抑制非整倍体细胞的增殖，对非整倍体作出反应。然而，端粒酶——可以合成端粒的酶，也可能通过减轻端粒诱导的应力信号（响应非整倍体），而促进非整倍体细胞的存活。因此，端粒酶能够促进致癌作用，而不是阻碍它的发生。延伸阅读：华人女学者：端粒变化可提前十年预测癌症。, I3 _* G" q. ]" G7 e

( m( i! @! @9 c( f" F9 T* Q端粒是线性染色体的末端结构，由DNA重复序列（在人类中是TTAGGG）和专门的端粒结合蛋白组成。它们在线性染色体的末端形成保护帽，以防止染色体不稳定。对于端粒DNA的完整复制和端粒的功能来说，端粒特异性DNA聚合酶、端粒酶的活性，是必需的。) Q0 Q# i5 q+ H8 U$ @, n% X$ K* z0 K

2 A, y: \# |: j- Z5 K过去二十年的研究表明，端粒和端粒酶在抑制和促进肿瘤发生的作用中具有双重功能，：在成人中，端粒酶的活性主要是局限于干细胞，在绝大多数的人类细胞中是缺失的。当缺乏端粒酶时，端粒缩短会限制细胞的寿命并防止肿瘤的发生。然而，端粒过短的细胞可能会失去帽子结构，从而导致细胞突变和遗传不稳定性：这是许多类型癌症的起源。在这种情况下，端粒酶的活性是，防止这些不正常端粒引发肿瘤形成。7 J( l8 V3 z2 V: @

( M$ H% G+ v5 w+ g, ~8 h  @2 D现在，来自Leibniz Institute for Age Research – Fritz Lipmann Institute (FLI)的研究人员发现，端粒和端粒酶在肿瘤发生过程中起着令人吃惊的作用，他们的研究结果发表在最近的EMBO杂志《EMBO Journal》。这些新的研究结果表明，长的、功能性的端粒可以感知染色体的不平衡，并抑制具有非整倍体的细胞的生长和增殖。因此，端粒酶活性可能有不利的影响，本文共同通讯作者Cagatay Günes解释说：“我们发现，这种酶使得具有非整倍体的细胞能绕开端粒的保护功能。从而促进有缺陷细胞的生存，在最后，这些细胞可能演变成肿瘤细胞。因此，端粒酶可促进致癌作用，而不是阻止它发生。这就像Jekyll医生突然变成了Hyde先生。”（Jekyll and Hyde是是英国作家Stevenson的作品，是一部脍炙人口的经典小说。书中的主角是善良的医生Jekyll，他将自己当作实验对象，结果却导致人格分裂，变成夜晚会转为邪恶Hyde的双重人格，最后Jekyll以自己的自尽，来停止hyde的作恶。）
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" `3 K# E% x% O7 d; S治疗癌症的新方法
2 B- r2 y. w, Q: x% M# H0 g6 N本文共同通讯作者、FLI科学主任Karl-Lenhard Rudolph博士解释说：“我们的研究结果表明，端粒和端粒酶或许可作为肿瘤治疗的抗癌疗法新型靶标——但是以一种全新的方式。”到目前为止有研究认为，通过抑制端粒酶活性，可以引发端粒缩短而消除肿瘤细胞。然而，这种治疗将需要很长的疗程，因为端粒随着细胞每次分裂而不断缩短。本研究的新结果表明，抑制端粒酶的活性，可立即停止肿瘤细胞的增殖。
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这项研究还提出了基础研究的几个新问题：端粒如何感知染色体数目的失衡？端粒酶如何设法绕过端粒的保护功能？这还需要进一步的研究。
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（生物通：王英）" J. r6 \  J0 ?# R% h4 k
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3楼原文 感谢shiyi 提供

defu

注：Karl Lenhard Rudolph教授是衰老、再生与癌症领域的杰出代表，研究主要包括端粒酶的缩短在衰老、再生和癌症发生中的影响。因为他在端粒研究中的开创性工作，他于2009年被授予戈特弗里德•威廉•莱布尼茨奖（Gottfried Wilhelm Leibniz Prize）。
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生物通推荐原文摘要：
' q* w; D* ]& w% }3 h$ g" S8 F1 L. c" cTelomerase abrogates aneuploidy‐induced telomere replication stress, senescence and cell depletion+ e" m* K5 u' u; J9 x
Abstract: The causal role of aneuploidy in cancer initiation remains under debate since mutations of euploidy‐controlling genes reduce cell fitness but aneuploidy strongly associates with human cancers. Telomerase activation allows immortal growth by stabilizing telomere length, but its role in aneuploidy survival has not been characterized. Here, we analyze the response of primary human cells and murine hematopoietic stem cells (HSCs) to aneuploidy induction and the role of telomeres and the telomerase in this process. The study shows that aneuploidy induces replication stress at telomeres leading to telomeric DNA damage and p53 activation. This results in p53/Rb‐dependent, premature senescence of human fibroblast, and in the depletion of hematopoietic cells in telomerase‐deficient mice. Endogenous telomerase expression in HSCs and enforced expression of telomerase in human fibroblasts are sufficient to abrogate aneuploidy‐induced replication stress at telomeres and the consequent induction of premature senescence and hematopoietic cell depletion. Together, these results identify telomerase as an aneuploidy survival factor in mammalian cells based on its capacity to alleviate telomere replication stress in response to aneuploidy induction.
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shiyi

原文

sunnyhuan0629

端粒和端粒酶或许可作为肿瘤治疗的抗癌疗法新型靶标，意思是通过抑制端粒酶活性，可以引发端粒缩短而消除肿瘤细胞的做法么？如果真的是这样，那么端粒缩短会带来的后果是什么？是否可以确保抑制端粒酶活性是一种可靠的安全的做法呢？

wmzam2015

sunnyhuan0629 发表于 2015-5-27 14:36 2 w7 G, ^6 _7 P! V/ w: J/ [. s% W
端粒和端粒酶或许可作为肿瘤治疗的抗癌疗法新型靶标，意思是通过抑制端粒酶活性，可以引发端粒缩短而消除肿 ...

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越分化的细胞，其端粒越短，其端粒酶的含量越少，成人正常的分化了的细胞中是检测不到端粒酶的；但是90%的癌细胞中都是含有端粒酶，抑制其端粒酶活性就可以约束癌细胞的分裂次数，通常癌细胞繁殖速度大于正常细胞，其端粒已经很短了。
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3 U7 d6 O$ S0 ]Geron这家公司，拥有的端粒和端粒酶的相关专利应该还没过期。他们当年很是威风，胚胎干细胞和端粒酶相关的什么都做。现在仅有端粒酶抑制剂临床，想法不错，但是毒性大啊，非癌细胞也有影响啊，所以一直没有好的数据，股东们不停的投钱，但又等不起啊，几年前换了CEO。现在，我比较看好他们的Essential Thrombocythemia临床，还是有希望的。; q, T  ^  u; ]7 E; L7 K+ O: S2 d6 I
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想要长生不老，是不是少量多次的补充端粒酶就行了，有节奏的、逐步的控制体内各细胞的端粒长度，不要长出癌细胞就行了。哈哈哈！ 细胞平台已经有人做了，无限繁殖；但是动物平台，有人做过吗？结果怎没样？了解的人请补充。

sunnyhuan0629

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" t4 P5 g! @/ d0 c) _! P/ r4 Q/ s谢谢科普！太详细了 连科研临床进展都update了，谢谢赐教！