诺贝尔医学奖候选人：张庭栋，王振义，陈竺

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  t. \/ a# J% l       个人认为他们三人完全有资格获得一次诺贝尔医学生理奖，白血病M3的诱导疗法是目前肿瘤治疗史上最有效的抗癌方法之一，而且来源于祖国医学的瑰宝——以毒攻毒：用砒霜治疗白血病。

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      不知道还有多少人记得四年前的一篇博文，在这篇题为“中药的科学研究丰碑”文章中，虽然大家的关注点在于知名科学家饶毅提出值得诺贝尔生理/医学奖的中医药成果上，但是这两位老一辈对中国传统药物的研究应用做出极大贡献的科学家名字我们也都记住了：一位是因青蒿素而闻名天下的屠呦呦，另一位则是热衷于砒霜研究的张亭栋（曾入选2011年生物通生命科学十大风云人物）。
2 g. ]2 A9 w/ o* p0 @% Z       今年，83岁的张亭栋教授又荣获了“求是杰出科学家奖”，这位使用砒霜治疗白血病的奠基人，其突出贡献不仅止于43年前在《黑龙江医药》杂志上发表了“癌灵1号”的开创性论文，更多的在于他通过合作在上个世纪90年代，将这种重要方法推广到了全球，使之成为当今全球治疗APL(急性早幼粒细胞白血病)白血病的标准药物之一，也成为了中医药现代化里程碑式的杰出成果。
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一个民间秘方
4 P( I7 p  W9 @: h/ `: R' {* t       武侠小说和古装片中常提及的“鹤顶红”其实就是砒霜，这种最古老的毒物无臭无味，外观为白色霜状粉末，故称砒霜。砒霜能麻痹毛细血管，造成心、肝、肾、肠充血，仅微量就能夺人性命。! t. G8 y; U9 g
        然而一些老中医却用含砒霜的毒药给人治肿瘤，上个世纪70年代，张亭栋教授在一家公社医院就听说了这个事，因为他本身主攻血液病，因此具体的了解了下，这个老中医的药水里，有三味药：砒霜（融入水后为亚砷酸）、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥。张亭栋与同事们在动物试验中发现，去除了蟾酥和轻粉后，这种药水的伤肾、头晕等毒副作用小了，但抑癌效果依旧很好。经过几个月的动物实验，他们研制出了“癌灵1号注射液”。8 D7 H4 L: [. b* Z7 b' N6 p% W$ |$ P
       1973年，张亭栋等人在《黑龙江医药》发表了一篇开创性的论文，1979年，张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》又发表了题为《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》的研究论文。总结了从1973-1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例，这55例都有不同程度的好转。
2 ]$ @4 r& E; X/ i0 t8 |        之后为了弄清楚其中的分子机制，同样研究该课题的上海第二医科大学、上海血液学研究所王振义教授和他的团队邀请张亭栋前往合作攻关。 经过多年努力，他们发现砷剂对急性早幼粒细胞有诱导分化作用，并使癌细胞凋亡，这一研究成果表明砷剂对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等也显露出可喜疗效。( N$ O* S; m7 T! U, i& C  Z- I
        1996年12月，全美血液学大会在美国召开，张亭栋和时任上海血液学研究所所长的陈竺受邀参加。陈竺发言时详细介绍了砷剂治疗复发的白血病症15例，其中14例获得完全缓解，当时，会场轰动了。
( ]: Q# \( S0 d2 H( t! ]# L! {6 f        1998年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表美国科学家论文，代表国际医学界广泛接受三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用，后成为首选疗法。. Y6 h' o, \* i7 R

0 t0 ]1 N4 f2 V2 E4 E三氧化二砷的临床应用
+ w8 g( K2 J. {0 J2 J/ S       在1997年，张亭栋及其合作者们在临床上都发现了一个现象，就是利用这种方法进行治疗，3型病人活下来的多，这就提示，是不是这种治疗对3型的病人有特异性的作用？另外从临床治疗的缓解率、从长期收获5年的观察看，3型病人存活率也高。7 s# c6 I, f  n( a- q
        由此张亭栋等人最后确认并清晰的提出，三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病，也就是M3型白血病（即acute promyelocytic leukemia，APL）。6 z' n( Q$ R% P- D2 L' S
        急性早幼粒细胞白血病是1957年由瑞典的一位学者首先命名，当时被认为是最凶险的一种白血病。英文缩写APL，也即AML-M3型，占所有急性非淋巴细胞白血病的10-25%。9 s% W; S: b9 n  m6 I  J
       其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，这种病是年轻人恶性疾病中的首位疾病，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物（苯等）或药物、遗传素质等可能是致病的辅因子。5 Z; K$ v% y- v: P6 q

9 z6 ^) _1 `$ K不论SCI，只论成就
; \. w7 K% H2 A& x       虽然张亭栋教授发表了有关癌灵1号治疗M3型白血病及其它学术论文上百篇，但他最重要的成果在于奠定了“三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病”这一重要认知，并将其在临床应用上推广使用。2 I/ k! Q# ~/ E3 P
      张亭栋教授曾讲过这样一个病例，1974年，一个叫董秀芝的患者来到医院，怀有7个月身孕的她，牙齿、鼻腔等多处部位出血不止，到医院后诊断为急性早幼粒细胞白血病。沉重的打击诱发流产。在医务人员的鼓励下，她开始接受砷剂治疗，4个月后能够站立，12个月后顺利出院。两年后董秀芝产下一个健康男婴。+ w( X, h$ f; E8 ^
        在2011年荣获葛兰素·史克公司颁发的生命科学杰出成就奖的时候，张亭栋教授就曾表示过，“国际上出名、得什么奖，对我没啥影响。我是个医生，只是想能治好病人。”
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（生物通：张迪）

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诺贝尔奖本来就不是给中国人设的，何必去凑脸~~~

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张庭栋
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5 K8 @1 p* T) }0 N王振义
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: g) O: {0 {, ?* ~$ u# {7 A陈竺

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       十月五日来自东海边的屠老太获得西方Nobel Price的事实使我更有理由乐观地认为三氧化二坤诱导分化治疗白血病的工作同样有摘取诺贝尔奖桂冠的可能性大大增加，砒霜治癌、以毒攻毒，简直就是人类抗癌史上的一个传奇，张王二老，一定要好好活哦！我的估算是时限不会超过五年。

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哈医大一院终身教授张亭栋“砒霜”治疗白血病
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      2015年9月19日，在安徽合肥中国科大先进技术研究院举行的2015年度求是奖颁奖典礼上，哈尔滨医科大学附属第一医院83岁的终身教授张亭栋荣膺本年度“求是杰出科学家奖”，奖励其在使用砒霜(三氧化二砷，ATO)治疗白血病上所作出的奠基性贡献。这一奖项的揭晓，让公众的目光再次聚焦到神奇的中药砒霜上！3 U" i2 a, _$ [. c9 _

+ q* I. Y6 C2 b9 q5 x 中医的神奇魅力被世界瞩目. U2 _9 q7 t2 X. d+ ?. H3 B0 J5 e
      1971年暮秋，黑龙江省肿瘤防治办公室接到反映：本省林甸县民主公社卫生院采用有毒药物医治恶性肿瘤，因效果很好引得众多患者前往求治。当时全省卫生系统正在广泛挖掘、收集、整理抗癌中药及民间验方、秘方的工作。得知这一消息，黑龙江省中西医结合学会理事长、原哈医大一院中医科主任张亭栋教授被任命为专家组组长、带队“采风探秘”，了解实情。
7 D& L; n( D- G& ~* |       张亭栋教授带领的专家组一行来到林甸县民主公社后，发现这里没有任何医疗设备，但的确有很多病人，经了解后果然，此地乡间一位老中医有个秘方，是用中药砒霜、轻粉、蟾蜍等几味剧毒之物配制的，最初用来下药捻治鼠疮——淋巴腺结核，后来被一位药剂师用此药治好了自己母亲的皮肤癌后改成针剂肌肉注射攻治各种癌症。这个方剂就被命名为“713”。张亭栋教授对患者病情进行一一核实后，询问了他们的用药效果，发现子宫癌患者用药后分泌物明显减少，肝癌患者用药后疼痛感消失。还有一位食道癌患者认出了专家组的赵教授，前几年，他找赵教授看过病，但因为病情太重已经无法医治了，便回到家中，听说此种药后，死马当活马医就来试试看，结果用药后不但能喝水，还能吃饭，散步了。赵教授回忆后确认了此事，觉得这个改变的确很惊人。张亭栋教授马上把这位患者带到了县医院进行透视，看看他的食道究竟有怎样的变化。结果出来后，发现患者食道出现了缝隙，狭窄程度有了明显的改善，这真是很神奇，看来这种“713”真是有效果的！
; l6 J9 q* e; {& K7 c5 {! ^        张亭栋是中西医结合血液病医生，很想在“血癌”上打开缺口。从乡下回来后，他开始将原方分成两组做体外抑瘤试验，一组由砒霜、轻粉组成，另一组由砒霜、蟾蜍组成，分别命名为“癌灵1、2号”注射液。观察发现，两组药物都有效，但前者连续用药常出现蛋白尿，说明对肾脏有损害，因为轻粉是汞剂，影响肾功能，所以去掉了轻粉；而后者注射后会使血压立即升高，病人头痛剧烈难忍，显然是蟾蜍在“捣乱”，故而将其除名。单一留下砒霜，仍有显著作用。
+ z! ?; M; B5 J) a       砒霜的主要成分是三氧化二砷或亚砷酸，有剧毒。人们用它内服治哮喘，外涂治恶疮、顽癣，但历代医家启用砒霜时，均慎之又慎。在已故朝鲜族药剂师韩太云的配合和帮助下，张亭栋课题组大胆创新，将砒霜提纯，最终精制成亚砷酸注射液。% n7 q2 S" K. t- @/ c
        1974年，22岁的女工董秀芝成为亚砷酸注射液的早批受益者之一。当年已怀有7个月身孕的她，被一场突如其来的疾病所击倒：口腔里出血，鼻子里出血，连尿里都是血，皮肤颜色如白纸一般。送到哈医大一院后，被确诊为急性早幼粒细胞白血病(M3型)，入院第二天孩子就流产了。但她在静点4个月后，出现了奇迹。连身都不能翻的小董，竟慢慢站了起来，并能下地行走了。同年底，小董出院回家，按医嘱吃药、点滴、复查。1976年她再次怀孕并生下一个男孩，1979年重返工作岗位。到现在一直安然无恙。0 Y; e$ ]; f& x/ `3 O- @6 l
         白血病俗称为“血癌”，儿童和青少年死亡率较高。其中急性早幼粒细胞白血病(M3型)是一种伴有特殊染色体异常的急性粒细胞白血病，临床上以起病急骤、病情凶险、病程短促、易于感染、易伴发弥漫性血管内凝血(DIC)为特征，且强烈化疗往往诱发DIC加重而死亡。& m: S+ n% a- l2 d2 q
      上海专家发现，砷剂对急性早幼粒细胞有诱导分化作用，并使癌细胞凋亡——即使其走向程序化死亡的“自杀”之路。让人欣喜的是，1999年，由哈医大一院伊达药业公司从中提纯的亚砷酸注射液，获得国家发明专利，专利期限为20年；同年下半年，该药被国家药品食品管理局批准为二类新药。2000年9月，美国FDA在经过验证后亦批准了亚砷酸的临床使用。6 \& ?8 p7 G, f% b
        砷剂用药临床探索始终向纵深推进，科学的探索永无止境。作为砷剂治疗白血病的发源地，哈医大一院医生代代传承，对砒霜研究的“接力棒”始终步步延续。1 S7 J) ]2 O( w  c1 C2 T* Z6 c
        随着全国各地大量的M3型白血病病人慕名涌入哈医大一院血液科病房，中国医师协会血液科医师分会常务委员、黑龙江省医学会血液病专业委员会主任委员、血液科主任周晋教授发现，临床上有部分患者应用亚砷酸注射液后血管内白细胞异常增多，这就容易加重弥漫性血管内凝血，易于合并颅内出血，最后危及生命。为此，周教授课题组不断探索，成功建立了亚砷酸持续缓慢静脉输注法及其数学模型，进而精确地控制了亚砷酸静脉输注的速度和用药量，很大程度上纠正了沿用30多年的三氧化二砷常规静点时发生率较高的“高白细胞血症”，降低了致死性脑血管事件及不良反应发生率。周晋教授的这一发明因此于2004年获国家教育部科技进步一等奖。同时，课题组还在国内率先发现了三氧化二砷对心肌细胞钾、钙离子通道、细胞内钙的影响及其对细胞膜离子通道和细胞内钙的影响机制，科学揭示了三氧化二砷导致心脏Q-T间期延长的分子药理学奥秘及对心脏不良影响的根本原因。, m, ~4 T& `3 q9 D! d9 L! i; i
       与此同时，周晋教授领衔的另一项课题《单一应用亚砷酸治疗初发性儿童急性早幼粒细胞白血病的研究》，还以英文形式全文发表在2010年3月出版的国际著名的《血液》杂志上。此前的研究表明，单用亚砷酸可显著缓解初发性成人急性早幼粒细胞白血病病情，但对儿童患者是否有效则鲜为人知，且对儿童合理用药剂量、给药途径和血液学完全缓解率、长期用药效果及相关毒性、安全性等问题尚不明了。周教授课题组给出的答案是，单一使用亚砷酸可使患儿M3型白血病5年总体存活率和无病存活率分别达83.9%和72.2%，与目前公认的维甲酸联合蒽环类抗生素方案疗效相当，且不存在明显的慢性砷中毒及继发肿瘤的风险。) _+ N- H( m) V' r
        2011年度黑龙江省科技进步奖中，哈医大附属第一医院血液科主任周晋教授领衔完成的课题《亚砷酸抗白血病靶点的新发现与给药方法创新》获得了一等奖。此项成果首次“锁定”了亚砷酸作用的3个细胞膜靶点(HERG钾通道、L-型钙通道、PKC激酶)和1个亚砷酸线粒体基因靶点(D-LOOP区)，正是这些靶点引起了亚砷酸细胞毒损伤，加重了对心脏血管系统的不良刺激，由此拖了亚砷酸疗效的后腿，是亚砷酸在治疗M3型白血病中产生不良反应的症结所在；同时发明了“亚砷酸持续缓慢输注法”和“数学模型控制下的甘露醇助透法”，前者是通过延长游离砷在循环血中停留的时间和维持促白血病细胞凋亡所需的最低有效血砷浓度，在不增加亚砷酸总剂量的前提下，增强了其抗白血病的疗效，减弱了对正常组织细胞的毒性损伤及对心肌组织的影响。后者是借助甘露醇易于透过血脑屏障的特点，结合数学模型计算的个体化剂量给药，能明显提高脑脊液中亚砷酸的含量，使其达到诱导脑脊液中白血病细胞分化的有效浓度水平，高效低毒地扼杀中枢系统白血病。在提高消灭白血病细胞效率的同时，减轻了对正常细胞的损害，达到了减毒增效、扩大适应症的目的。上述两种新的给药方法经哈医大第一医院及国内10余家高等医药院校附属医院临床统计资料表明，其亚砷酸所致的高白细胞血症发生率降低了40%，继发脑血管事件和弥漫性血管内凝血导致的早期死亡率下降了26.7%，长QT综合征的发生率减少了34%，其中致死性长QT事件的发生率为零。此外，新的给药方式抗白血病直接医疗费用低于传统用药方法，处理不良反应的间接医疗支出节约65%左右，对急性早幼粒细胞白血病的首次用药达到完全缓解的比率较传统方法高出11.5%，且对传统给药效果不敏感的一部分其他白血病亚型亦呈现出肯定的疗效。
) o" P1 G* v9 D" t) R. ~       目前，哈医大一院正继续扩大亚砷酸抗白血病的临床样本，对其长期疗效和远期预后进行追踪随访。同时，该院已将此方法推广到对癌性胸水和肝癌的动脉内持续灌注等实体瘤的治疗中。, O0 e! u8 f+ G4 K6 m$ S6 H' s
       在周晋教授的带领下，该院血液内科以白血病M3型为主攻方向，陆续承担国家自然科学基金项目3项、省部级科研课题20余项；获国际发明专利奖和国家发明专利奖各1项。先后在国内外发表相关学术论文60余篇，其中SCI收录20余篇，影响因子最高达10.555。不仅如此，砷制剂的应用，还被中国科学院《2000年科学发展报告》评为“二十世纪中国十大科技发明” 之一，并在2008年辈评为黑龙江省“改革开放30年十大科技成果”之一。
9 t) V  f5 \! I& h9 u       砷制剂的应用挽救了数千例患者的生命。来自江西省九江市的6岁小朋友果果，一年前因口腔血泡、牙龈渗血、鼻腔出血并伴发热而就诊，当地儿童医院诊断为急性早幼粒细胞白血病伴DIC(弥散血管内凝血)，经用维甲酸及化疗等方法紧急施救，没有好转迹象；而且小病人此时还伴有支气管哮喘，且对地塞米松过敏，生命极度垂危。家人火速将他送往哈医大血液内科求治。在确诊为M3型白血病后，周晋主任立即为孩子制定了治疗方案，为其输注亚砷酸注射液。一个月后，小家伙终于转危为安，血象、骨髓象逐渐恢复正常。今年秋天，小果果已在当地上了小学。
, a- U  I0 c$ P9 T- r+ I& U. \        现在，亚砷酸注射液已成为哈医大附属一院的一线药物和“看家宝”。迄今为止，该院血液科已收治全国30余个省份M3型白血病病患5000余例，完全缓解率高达91%以上。在对部分病人长期随访中，证实5年以上生存期达84%以上，有接近1∕2已存活10年以上。其中最长存活者已37年，堪称中国白血病领域的奇迹！# h9 q! R+ y( V8 S  J

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求是奖以后是值得关注的大奖了。屠呦呦多年前获得求是奖，而今获得诺贝尔奖。张庭栋获（砷化物治疗白血病）和王振义（全反式维甲酸治疗白血病）都值诺贝尔奖。陈竺吗，请讲一下理由。