干细胞之春：回顾2010，展望2011。

marrowstem

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在生命科学领域近年来产生了许多极其惊人的发展，有些更是挑战了生物学的金科玉律。在这一点上干细胞领域的发展尤其表现的明显，2007年的春天，日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)展现了一种技术，证明能将成体细胞诱导转变成类似胚胎干细胞的多潜能干细胞，此类细胞称为iPS细胞，此细胞重编程过程，是人类第一次在细胞水平完成“返老还童”的伟大创举。
7 m7 n/ X' {- O; j- D* R& \, I7 f/ i    随后，在接下来的三年时间里，此项胜过古代炼金术的技术突飞猛进，多点开花。在2010年，有人已开发出不用Yamanaka辛苦筛选的四个转录因子中的任何一个也能顺利诱导出iPS细胞来（Lentivirus-mediated Reprogramming of Somatic Cells in the Absence of Transgenic Transcription Factors.Mol Ther. 2010 Oct 26. ）。另外在此研究方向，有人也已做到用mRNA、单用小分子或单用因子蛋白诱导iPS细胞出来。% R& t* p. w2 `) s* d
     此外可喜的一点是，在这个干细胞研究如火如荼的战场，来自中国的科学家已展现越来越强的战斗力，尤其在诱导效率方面有独到的贡献，如发现Vitmin C和低氧都能提高iPS细胞的诱导效率，而且这些成就都是来自国内的科学家在2010年所做出的。因此我们完全有理由可以展望来自中国的科学家在2011年也许会有更大的突破性成就展现乃至造福人类。
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marrowstem

谈到干细胞的造福人类，大家其实最为熟悉不过的是骨髓和造血干细胞移植，此治疗方法已经挽救了成千上万的患绝症的人的生命，而且是治本意义上的治愈非实体恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤等。
* j0 W2 D' V; O; S8 u' K/ c     2010年干细胞的应用同样取得长足的进步，在临床应用前景方面日趋广泛。2010年7月，在第14届亚太风湿病联盟（APLAR）会议上，伊朗学者报告的一项研究显示，骨髓间充质干细胞移植或可改善或逆转骨性关节炎的进程。对于急性肾衰、急性肺损伤、脓毒症和急性心肌梗死患者，间充质干细胞可减少器官损伤严重程度并促进其修复。' V; v" |4 J  j1 x, K
    另外同样在7月，发表于《新英格兰医学杂志》的一项意大利研究显示，对于角膜损伤的患者，角膜缘干细胞治疗可使76.6%的患者眼睛获得透明新生角膜上皮。在长达10年的随访期间，疗效保持稳定。
( ]  p6 J& B; p5 j/ T7 r) n    10月11日，美国亚特兰大谢泼德康复中心的医学人员启动了一项人类胚胎干细胞临床试验，研究入选了脊髓损伤时间≤14天患者10例，将人体胚胎中提取的胚胎干细胞注入患者脊柱内，以期细胞渗透至受损部位、修复受损脊神经，从而恢复截瘫患者的部分运动功能。* `0 L! n/ {% a& L% O
     随后的11月，英国一项干细胞治疗卒中的观察性研究（PISCES）显示，医务人员对1例老年男性卒中患者大脑病变部位注入低剂量神经干细胞（ReN001）后，患者恢复良好并已出院。 英国伦敦大学学院再生医学梅森教授称，这些临床试验意味着“干细胞时代的黎明”已经到来。
; {% F* f5 W9 z5 r     其实，关于干细胞的应用，中国目前是遍地开花，有条件没条件的都争着法子上，估计有成百上千家医院或研究机构在开展干细胞的治疗和探索性应用，但至于效果又是怎样、进展到底如何，且并无多少可以分享的东东进入我们的视野。期望2010年中国的干细胞临床应用研究有更规范的发展，惟其如此，才能更好的造福我们的同胞，使这个领域更健康的走发展，不然也许一个意外的医学事故就葬送了此干细胞移植领域的大好前程。

marrowstem

回顾2010，另一个值得殊写一笔的是细胞重编程领域的转分化研究。+ O; H/ S* {7 m+ R: I
   1月27日，斯坦福大学医学院的副教授Marius Wernig及其同事在《自然》杂志上发表了一项突破性的研究成果，他们在实验中绕过iPS细胞步骤，首次直接将实验鼠的皮肤细胞转化成神经细胞，此细胞转化过程不需要经过诱导多能干细胞的中间阶段。（Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors.)
6 l" _, [8 ^5 R0 K3 L   11月7日的《自然》杂志网络版上，加拿大研究人员宣称，他们绕过诱导多功能干细胞（iPS细胞）这一中间环节，直接将成人体皮肤细胞变为血液细胞，新方法对于理解细胞分化及再生医学研究均有重要意义。（Direct conversion of human fibroblasts to multilineage blood progenitors）
( g2 O( p' J( t( G: l    在安全有效性方面，转分化比iPS细胞的逆分化有更强的优势，期待2011年的转分化研究有更精彩的结果展现。
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marrowstem

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* m" L# f& x3 b; m# h2 Y5 w2010年，大家对干细胞的研究热情和关注程度依然有增无减，公家和私人投入此领域的money更是有增无减，而老百姓对他的期望也是有增无减，而事实上2010年干细胞的研究进展用“芝麻开花节节高”来形容一点也不为过。, c# t6 r( |9 @" n+ M1 k
    2011新的一年已来临，在这北风呼啸的寒夜，展望干细胞的研究能翻开新的一页、更上一个新的台阶，尤其是展望机制上的研究能有所突破，如干细胞的不对称分裂机制和干细胞巢的结构和功能研究；至于应用，则期望干细胞移植能在控制实体恶性肿瘤方面能有所突破，从而从治本意义上治愈肿瘤，使我们不再谈癌色变。1 ]3 i0 N. `5 [/ o* g  L
    当然，这只是期望，在2011年有望实现的可能性不会超过1%，另外还有很多的顽症还有待去攻克，尤其是一些严重影响人类健康的慢性病，如糖尿病、慢支及心脑血管疾病。我个人相信，从对干细胞研究的机制中可以找到可以治愈这些疾病的“林丹妙药”，而2011年将是征服这些疾病和顽症的漫漫长途中的一节向上的台阶。

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目前干细胞的临床应用在中国的情形只能以遍地开花来形容，尚不能算的上诸侯割据。相比之下，诸侯割据的境况才能有可能形成真正的良性竞争机制，遍地开花意味着良莠不齐。感觉国人有点太急功近利，有点苗头的东西大家都争着上，更大一部分人是知其然不知其所以然。干细胞的临床应用有着太多的东西需要深究，其远久的效果尚待后观，理应先让有实力的单位先上。  p% C! u6 Z; W3 d- @4 L  a
话太多了，似乎有点跑题，楼主莫怪

exin11

赞，很好

marrowstem

回顾2010，一些原本熟悉、经常露面的大牛却变得陌生，尤其是iPS细胞研究领域的开创者和奠基者日本学者Yamanaka，大家检索一下他在2010年有没有什么像样的研究paper发表。另外2009年很热的Weinberg倡导和推崇的EMT研究在2010年好像也鲜有文章发表。

tpwang

回复 marrowstem 的帖子7 {; ?3 z7 Z' W7 R8 d. J; v' b

0 o5 W/ J# ?8 F4 a; a+ @这个思考很有意义，似乎还可以把视野和context放的开些试试看。
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如果说干细胞相关的重大里程碑，人胚胎干细胞、核移植、iPS、
# f( G. w) ]/ L) \/ U如果允许，把direct reprogramming也算上，跳得很快，这之间有& t$ G" I( c: n; o7 k  ~
启发、承前启后，以及相互关联。但对干细胞的核心问题，发育、  v$ J  c6 {% K7 J; t; B
self renewal及differentiation的调控机制而言，还在一个逐渐形成基
" |& }4 ^* _1 m: m本框架的过程中。用科学发展的范式语言来说，革命性的突破与积) {% V6 }; d6 G5 B' N
累性的增值（revolutionary vs incremental）交互并存，在这么短* ?7 J, |8 Q3 e& f) b$ K
时间内开辟了一个崭新的大领域。其中看不清的东西和方向上的不
/ z6 }  y8 G& j, \/ t确定性还很多，是必然的。" W  ^( w9 w0 P  [

( z& p& L" h5 X从重编程的角度来看，也许近几年不会有类似的重大转折性新方向，
0 h2 j8 ^- g0 D7 Y8 D0 H而更多是累积性的填充。iPS用于临床细胞治疗，看来安全问题比想
6 k( S* y4 O0 M) j* |$ U象的要多，技术问题比想象的大。小分子、RNA、蛋白诱导高效安全! l# d! l& L% V
iPS的技术可能会进一步成熟，然后才谈得上细胞治疗的尝试。而iPS% {; @# ^5 u& g1 q8 Q9 P* a
本身被赞扬的个体医疗价值，即病人自身的细胞来源，其实也有临床# B' q& q' _" y5 |
和产业的不利一面。比如，不能大规模scale up，而可能采取scale off# t! m( ~( i, P" n! F- T  X  h
的模式。对临床和产业衔接途径来说，还有未解决的不确定性。' V/ i  ?6 h8 p  {: \% j4 e4 r
至于疾病模型和药物筛选的价值，做得再好，也只是一个“工具”性9 F1 D8 f- j' l/ Q
的。
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+ A( e) X( w0 b- I! DYamanaka以及日本人的一个关注点好像是在集中精力搞“iPS干细胞库”，
" N3 F9 R- Y: Z5 C8 _有点担心iPS绕过了胚胎干来源与免疫排斥反应问题，但带来了更多的成
& k3 }0 ~. X3 f# x- j瘤性、诱导分化产品与机体细胞的差异性、生产工艺流程的复杂性等。
$ m$ E; f; z) J7 |) t0 \胚胎干已经开始进入临床试验，也许将来选取哪种来源的细胞只是一个# W" D8 w: |0 q( ^* Z" _
选择的问题，而不是取一废一的问题。不是题外话，近来有一种声音认为
7 C  O, j/ b7 F: |核移植可能还是更可靠的方法，相比较iPS的某些方面来说。
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0 c; L, G* J' kDirect conversion还需要更多的证据表明它真正的ulilities。同意今明两年- D5 h2 Z5 `4 q) @8 O
这方面应该会有较多的东西出现。这方面的研究突破也应该会进一步从2 n8 Z- L8 m  I0 f4 {& K) N. f
旁推动成体干细胞应用的努力吧。3 z$ @  ^; m& q- W9 t) ?: ?0 r
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干细胞研究虽然对发育生物学具有重大意义，但热门背后的主要动力还9 w4 x- ~7 I2 ~2 F* K- ]- T" _
是应用的潜能。大众、政府以及产业界对干细胞的支持，一方面受到干
7 b# q/ X: j2 |" m+ _4 O细胞研究本身不断的“重大”新闻效应，更深还是期待应用上有突破。
8 _; w6 i3 G4 h) v& XFDA批准的胚胎干治疗神经系统损伤临床试验，最理想的情况也要数年
: A8 B! L, F' K# u& [2 z/ f之久，应该会有新的批准，包括英国等，这类新闻的价值将会小很多。
1 U/ H0 {: z0 ]6 j2005年产业界已经被“忽悠”了一把了，学乖了很多。
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如果考虑到越来越重要的niche概念，干细胞的hierarchy概念，干细胞2 D4 J8 s* T/ z1 ]' L
的性质也在被重新审视，比如干细胞的feedback和systemic概念，也不+ t! t4 R# I8 ~3 j% S, e2 g  m7 O7 B& J
仅仅是个理论问题，而是对干细胞研发与应用都有深刻影响的课题。
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3 J: j3 {/ m# c5 G  M1 r癌症干细胞，期待出现具有临床诊断与治疗价值的lead，比如markers。$ W( g/ X% B& ~* }  k0 ^( E6 t/ t% Z
但考虑到癌症本身的复杂程度，具有普遍意义的magic pill式突破不大可$ j0 I( w4 o4 j* g- g! F. r
能，更可能的是某种癌症的标志性突破。; ~+ |' L  m8 G0 ]

5 F4 o7 W6 E/ y  G3 l$ Z还有epigenetic及genetic技术在干细胞方面的应用，也会有较快的积累。
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干细胞培养与分化技术的大规模工艺化方面，不太了解，可能在很大程8 N0 j; P& T" [3 m
度上要依赖对干细胞培养和分化机制的较透彻了解才有可能。
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从科学的角度，在目前的情况下大规模的临床应用特别是为纯商业目的
) F$ V# b' Y( S% @9 {  o的“忽悠”是有害的。但现实是这不太可能完全杜绝。可以预见，在干9 Z& }; N6 l% p, v
细胞科学界仍无法提供一个完整的指导书和路线图的情况下，监管仍是) |4 D7 U) W! l9 A! X0 M& ]
走一步看一步，临床上就会有更多的各种动机“钻空子”，“打擦边球”，
, E, P" q$ Z/ Q$ I5 j" I% L也会有“善良愿望”的“medical innovation”尝试。关键是尽量避免对干/ c1 F3 |! k4 M' |7 Z$ y
细胞研究与发展产生重大负面干扰的恶性事件，同时把medical innovation3 L8 l/ ]) K) N5 q
的成果有效地纳入正轨研究与开发框架。
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至于我国的干细胞研究版图以及在国际上的地位，应该会通过前些年的
- j' d1 L6 C/ k8 _* X积累有提高。但干细胞的发展途径一定是科学研究，临床应用与经济社会- Q4 Y) m- p! f0 X; j+ Y8 x
效益综合的过程，这里面就有借鉴、拿来、创新与利用市场机制手段，
( e1 H4 l- c$ m3 Q+ t8 {国家监管体系创新等，当然是在加大投入，扩展研究base基础之上。5 N# n* Z) Z3 L; e
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个人的感觉，干细胞领域未来几年将是“要劲”的关键期，需要有扎实$ n1 |' ]" v* S' G0 W( @4 g) O" a
可靠的科学、技术与应用模式出来，胚胎干也好，iPS也好，转分化也好，* e2 |9 T9 M+ b8 Y/ K
调控机制模式也好，培养分化工艺技术也好，临床应用模式也好，建立" l5 V7 ~2 s& O# |' V' s
在这些进展上的产业模式也好，要超越prove of principle阶段。
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接近科幻的想法：有没有可能找到direct conversion的“体内”模型。
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* Y* c/ W: k, K  z4 Q纯属brainstorm，欢迎批评讨论。

marrowstem

回复 tpwang 的帖子* }. Q$ K5 a, R/ v. v5 t
8 k  ?$ n& j4 l
写的很好，很有深度。建议海洋版主给予50个威望、100个包包以上的奖励幅度。