Science 子刊：维生素 C 为何可能降低神经退行性疾病风险？

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Science 子刊：维生素 C 为何可能降低神经退行性疾病风险？
- ~$ Z$ ~  ^7 n& e来源:学术经纬 / 作者: / 2017-04-08
; j5 x: {) A7 t: p6 y大脑的正常运作离不开维生素 C。如果缺乏维生素 C，多种神经递质的合成和传导会受阻，造成神经系统紊乱，而且还会增加阿兹海默症等神经退行性疾病的风险。, Q: T9 ^+ ?$ [- X
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最近，葡萄牙波尔图大学（Universidade do Porto）的研究人员发现了维生素 C 对大脑的另一项重要意义，那就是防止出现过度的炎症反应。如果缺乏维生素 C，中枢神经系统内的天然免疫细胞——小胶质细胞（microglia）会变得异常活跃，分泌大量的炎症因子，导致损伤和退行性病变。这一结果发表于《科学》子刊《Science Signaling》上。
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▲小胶质细胞的活性转化（图片来源：jonlieffmd）
, u5 g6 J$ n; t  W1 A研究者发现，维生素 C 的这一作用是通过小胶质细胞膜上的钠离子依赖性维生素 C 转运体 SVCT2 实现的，后者负责将维生素 C 转运至胞内。当中枢神经系统受伤或者被细菌脂多糖（LPS）感染时，小胶质细胞就会活化，以行使免疫和修复等功能。实验显示，当大鼠的小胶质细胞被施以 LPS 时，其膜上的 SVCT2 含量就会减少，维生素 C 转运的速率也会降低。+ Q! `! E( O# u3 o. a/ p
SVCT2 水平的降低会进一步引起小胶质细胞呈现炎症反应表型。在此时的小胶质细胞中，活性氧自由基（ROS）的产生会增多，而可被 ROS 激活的关键性炎症反应启动转录因子 NF-kB 也大量活化，集聚到核内 DNA 上以激活转录，使得多种炎症因子被高水平地合成和释放，如 TNF、IL-1b 和 IL- 6 等。8 m7 F2 m1 s! K" {. S4 ~
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▲SVCT2 对小胶质细胞活化的调节机制（图片来源：《Science Signaling》）: w8 U0 ?. h/ }) t
SVCT2 在这一过程中发挥关键作用。SVCT2 基因杂合（SVCT2+/-）小鼠的小胶质细胞就处于过度活化的状态；SVCT2 基因隐形纯合（SVCT2-/-）小鼠则会脑内大出血，在出生后很快死亡。同时，在 SVCT2 的上游，c-Src 激酶进行着调控，可将支架蛋白 Cav- 1 的 Tyr14 位点磷酸化以将其激活。Cav- 1 接着可介导膜上 SVCT2 的内化过程，使得后者最终于溶酶体中被降解。* M  G- f9 ]. q+ V2 `
研究者发现，施用维生素 C、SVCT2 过表达和 SVCT2 内化过程阻断都可有效地阻止小胶质细胞在 LPS 的诱导下被激活。因此，尽管小胶质细胞可在中枢神经系统内激发过度的炎症反应，上述结果为应对疗法的开发提供了有益的思路，有望用于神经退行性疾病和神经系统功能紊乱等的治疗。
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[1] Caveolin-1–mediated internalization of the vitamin C transporter SVCT2 in microglia triggers an inflammatory phenotype
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