粪便移植渐为主流医学界的“香饽饽”

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粪便移植渐为主流医学界的“香饽饽”
& S1 r6 @' t4 z5 c0 I6 ?$ f2013-09-02 来源：中国科学报 作者：段歆涔 : p  O: r' F9 }) X6 F( H; u

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" v) Q: S. F# e% P粪便移植为治疗很多疾病提供了新希望。但该领域的先驱者表示，还需要对它们进行更加科学地研究。9 ]: X# z2 U) Z2 u/ Z3 i
在担任荷兰阿姆斯特丹学术医学中心（AMC）内科医生之后不久， Max Nieuwdorp 遇到了一个棘手的病例：一名81岁的女性因尿路感染引起的并发症而入院治疗。她有严重的褥疮，且高烧不退、无法进食。在抗生素已经消灭了病人的结肠微生物种群后，一种名为艰难梭菌的机会性致病菌入侵了她的身体，引起了严重腹泻和炎症性肠病。
: j7 D* R% ?' H成功案例
7 E1 _) P$ X$ U) b/ J2 z单单在美国，艰难梭菌这个“臭名昭著”的病原体在一年中已经至少使1.4万人丧命。治疗中，这名女性患者使用了几个疗程的万古霉素（这类病例中的常用抗生素）。但是，正如经常发生的一样，细菌产生了抗药性。/ l$ I2 Y+ J% p' ?
Nieuwdorp 不甘眼睁睁地看着病人生命的流逝。“我很年轻和幼稚。”他说，并开始检索医学期刊数据库以寻找任何可以挽救病人生命的方法。当他找到1958年Ben Eiseman （当时是美国科罗拉多大学丹佛分校的内科医生）的论文时，他知道自己该如何做了。我打算采取粪便移植的治疗措施， Nieuwdorp 告诉他的主管——Joep Bartelsman。
# O$ X7 p! Y* b+ U/ T: r* l很快 Bartelsman 意识到 Nieuwdorp 并不是在开玩笑，他同意了 Nieuwdorp 的方案。治疗方案很简单：他们将对该病人进行结肠冲洗（希望借此也能清除艰难梭菌），并用来自捐赠者（她的儿子）的健康菌群替代。他们将她儿子的排泄物和盐水混合，通过插在鼻子上的一个薄塑料管，将混合物直接注射入病人的十二指肠。* F3 O* _) ~- C+ \
治疗三天后，该病人出院了。 Nieuwdorp 和 Bartelsman 决定在接下来的几个月治疗另外6名艰难梭菌患者。由于这种不寻常的治疗会令人尴尬，他们都会等到同事们午饭休息时才开展工作。其中4名病人立刻痊愈，另外两人接受了来自第二名捐赠者的粪便移植。
8 k+ f; Y2 [- E. l: j但是，当 Nieuwdorp 将结果呈现在医院会议上时，一名内科医生提出了质疑：“如果你想通过粪便治疗艰难梭菌感染者，你为什么不把该方法也应用到心血管病人身上呢？”/ b5 e" c/ g- D1 z: O$ Q4 n
类似的怀疑已成过去时。现在很多医生都同意艰难梭菌肠道感染能够通过粪便移植的方法治愈。研究人员还认为，这种大规模替代肠道微生物菌群的方法也有助于治疗其他疾病，例如炎症性肠病、糖尿病和难以捉摸的慢性疲劳综合征。越来越多的医生采用了粪便移植这种治疗措施。
1 V9 B1 z) x9 H3 {Nieuwdorp 说，现在仍缺失的是一个真正科学的方法来开展粪便移植。 Nieuwdorp 已经成为推广更多研究的主要倡导者。今年1月，AMC团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的文章描述了一个粪便移植的随机对照临床试验——这类研究首次被公开报道。 Nieuwdorp 还和其他实验室科学家开展合作，以更好地理解其作用机制。他希望，这些研究最终能帮助医生由粪便移植转为更精细的治疗手段：给病人注入选定的菌株。
" \3 o+ E& z* q7 J; M+ O成为主流
/ p/ ~, b& F4 t4 `3 V- ~, e1 |  a5 cEiseman 开创性的论文发表在《外科学》杂志上，描述了用肛门灌注液状粪便的方法治愈了4名患假膜性小肠结肠炎的病人。（症状和艰难梭菌严重感染的病人相似，但可能由一种不同的细菌引起。）这不是首次在医疗中使用粪便，用粪便悬浮液治疗食物中毒和严重腹泻首次由中国医生于 4 世纪进行，到了 17 世纪，它们被用来治疗有肠道疾病的乳牛。. ~7 ?0 W* J+ j) g! r
2010 年，《纽约时报》刊登了一篇文章——美国明尼阿波里斯市明尼苏达大学医学中心的胃肠病学家 Alexander Khoruts 用粪便移植的方法成功治愈了一名艰难梭菌严重感染的患者，之后美国学界对粪便移植的研究兴趣愈发浓厚。 Nieuwdorp 说：“我意识到，为了让这个疗法能够被医生所接受，我们必须开展随机临床试验。”
# ^5 L0 p; U% ^3 B' o0 k+ g! p, X随后的研究比较了粪便移植和万古霉素或万古霉素和肠道冲洗相结合的方式的疗效。研究人员选定了120名患者，但研究数据和安全监测在对43名病人进行试验后即终止，因为继续下去将不符合道德要求：94% 接受粪便移植的患者得到治愈，相比而言，试验对照组的数据分别只有 31% 和 23%。这一结果被发表在 NEJM 上，“这使粪便移植又向主流医学迈进了一步。”Khoruts 说。& W. B/ f4 I- r/ O; Q% t$ v
作用机制6 Q# U/ |) z" n7 O* t
了解粪便移植的作用原理是使治疗更加安全的关键。捐献者的粪便在术后会不会遗留在患者体内？哪一种细菌具有左右健康与疾病的能力？移植的微生物是如何与患者体内的微生物相互作用的？ Nieuwdorp 与荷兰瓦赫宁根大学微生物生态学家 Willem de Vos（厌氧菌类的专家）展开合作，他们的团队是人类肠道领域研究的翘楚。de Vos 说：“我们已经证明，一些重要的菌种在艰难梭菌患者体内丧失了，而另外一些有害的菌种大行其道。”他的研究还证明，艰难梭菌患者体内的微生物多样性程度仅仅与一名1岁大的儿童相当。但经过抑制治疗之后，来自捐赠者的厌氧性细菌会停留在患者的肠道内，帮助患者恢复微生物多样性。, V4 p0 }$ u, K0 o
Nieuwdorp 的同事还包括瑞典哥德堡大学的 Fredrik Backhed，Backhed 管理着一座家鼠实验设施，那里的试验对象会在完全无菌的条件下生长，使科学家得以研究特定菌种的效果。 Nieuwdorp 说：“我们正在对不同的捐赠者进行试验，以便找出可以左右健康与疾病的超级细菌。”$ z6 }! z& C) e( ~- }* C6 S
实验的希望在于：医生最终能够控制这些细菌的排泄与灌输。但澳大利亚消化疾病中心的胃肠病学家Thomas Borody说，这种经过培养的钡灌肠可能会产生副作用，相比拥有完整生态系统的粪便，其治愈效果要低。并且随着在实验室中不断繁殖，细菌可能会发生变异，丧失治愈能力。6 W# p- d1 N8 `- {; h& @# p
许多人仍然相信钡灌肠是行之有效的方法。最近，一个由日本东京大学Kenya Honda领导的小组报告：在治疗患有结肠炎和过敏性腹泻的老鼠的过程中，研究人员以17种无害的梭菌（曾被证明可以刺激免疫系统分泌调节T细胞）为治疗手段，有效地抑制了免疫反应过度。
  L1 @6 j0 o' Z' R. E# i+ t在一项名为 RePOOPulate 的实验项目中，一个由加拿大金斯顿皇后大学的Elaine Petrof和圭尔夫大学的 Emma Allen-Vercoe 领导的研究小组，成功开发出一个由 33 个菌种组成的粪便装置，用于治疗艰难梭菌和炎症性肠病。他们希望这些菌种在为完整的粪便移植提供帮助的同时风险更小。Allen-Vercoe最初培养了 70 个菌种，Petrof以每一种菌种的致病性和抗生素抗性为依据，最终从中选出了 33 种。她说，在作最终选择的时候她依靠的是自己的判断力：“我会把这坨臭烘烘的东西塞进我妈妈的身体里吗？不会！那么我将把这个菌种剔除出去。”# @( s) q! e( h
一家名为 Rebiotix 的美国公司也是同道中人。最近，美国食品药品监督管理局放行了旨在治愈艰难梭菌的一项临床二期实验。Rebiotix 公司的创立者兼 CEO Lee Jones 在一份邮件中写道：“我们并不认为本公司的产品是粪便移植，相反，我们正在开发的是一种基于生物医药形式的微生物修复治疗方法。”, u$ M; I: n! U" S6 Q  D
Nieuwdorp 认为这种治疗方法还存在多种可能性，但他认为要实现这些可能性需要时间。他说：“现在我 36 岁，如果到我 60 岁的时候微生物群分析可以成为医院实验室的标准程序，我将感到非常开心。”目前，粪便移植的禁忌已经不复存在， Nieuwdorp 对此感到非常开心。8 m% F6 [# Z: U

名鸾罢歌舞

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勇于探索

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粪便移植：大规模替代肠道微生物菌群：微生物修复治疗：对患者进行结肠冲洗，然后将健康人的排泄物和盐水混合，通过插在鼻子上的一个薄塑料管，将混合物直接注射入病人的十二指肠。