干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站

标题: 中国科大团队首次发现，肠菌代谢物可通过调节T细胞内钙离子外排，抑制T细胞抗癌活性 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 2024-3-28 00:16 标题: 中国科大团队首次发现，肠菌代谢物可通过调节T细胞内钙离子外排，抑制T细胞抗癌活性

《免疫》：中国科大团队首次发现，肠菌代谢物可通过调节T细胞内钙离子外排，抑制T细胞抗癌活性！; S; O9 R+ a) @
来源：奇点糕 2024-03-27 10:52
该研究揭示了结直肠癌通过C. scindens产生的DCA来逃避CD8阳性T细胞攻击的新机制，这也为理解肠道肿瘤、肠菌与免疫系统之间的相互作用提供了新的视角。
近期，中国科学技术大学生命科学与医学部朱书/潘文团队发表了一项重要研究成果，揭示了结直肠癌逃避CD8阳性T细胞攻击的新机制。8 J" E/ J8 i6 I9 w  k
他们发现，肠道微生物C. scindens可通过产生DCA来抑制CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。
机制上，DCA可以与CD8阳性T细胞膜上的钙泵（PMCA）结合，促进了细胞内钙离子外排，抑制了细胞内钙离子-活化T细胞核因子（NFAT）2信号传导，最终影响CD8阳性T细胞的活化和效应功能。通过胆汁酸螯合，以及靶向C. scindens的噬菌体可以有效阻止小鼠结直肠癌的进展。
研究发表在《免疫》上[1]。. K5 A4 u/ N: S% W
[attach]131194[/attach]
论文首页截图# i6 _# ?# N* F) s% d0 J( N$ O, B% X
CD8阳性T细胞作为一种效应淋巴细胞，是人体免疫系统的重要组成部分，在人体抗肿瘤免疫应答中扮演关键角色。% W# [( U9 f0 V( J( P( _7 p4 F2 f
CD8阳性T细胞的活化和效应功能涉及细胞质钙离子信号转导机制，具体来说，在肿瘤发生早期，初始CD8阳性T细胞在抗原刺激下，启动T细胞受体信号转导，使细胞内钙离子浓度增加，进一步让细胞质中的NFAT2脱磷酸化，进入细胞核，通过在细胞核中启动IFN-γ和TNF等效应分子转录表达，来实现自身的的活化。
活化后的CD8阳性T细胞通过分泌颗粒酶B、IFN-γ和TNF等效应因子来帮助身体清除肿瘤。有不少研究发现，在结直肠癌肿瘤微环境中会出现CD8阳性T细胞功能异常现象。! m2 A) c5 R; T. q/ i2 i
此外，一些肠道微生物代谢产物，如DCA，已被证明可以调节CD4阳性T细胞的分化。鉴于此，研究人员猜想，CD8阳性T细胞的功能异常可能也与肠道微生物及其代谢产物有关。
为了验证这一猜想，研究人员挑选了一个包含73种肠道微生物代谢产物的小分子化合物库，然后测试这些代谢物对CD8阳性T细胞功能的影响。
结果发现，DCA会降低细胞表面标记物CD69、CD25和CD44，以及颗粒酶B、IFN-γ、TNF等效应因子的表达，从而抑制CD8阳性T细胞的激活和效应功能。  i* C% Q7 A9 ^& X" k0 I4 Q
[attach]131195[/attach]2 v4 ?8 V) q. u& l6 I% _
主要结果
进一步，研究人员发现，DCA是CD8阳性T细胞的效应功能的负调节因子，即DCA对CD8阳性T细胞的效应功能的抑制呈现剂量依赖性。而其他次级胆汁酸，如石胆酸（LCA）、牛磺酸脱氧胆酸（TUDCA）则没有这样明显的免疫抑制作用。
正如上文所说，CD8阳性T细胞的活化涉及到钙离子信号通路，因此，研究人员想知道DCA是否是通过影响钙离子信号通路通路来抑制CD8阳性T细胞的效应功能。- o4 p3 y/ d0 q+ U% r6 }7 n
通过利用钙离子荧光染料检测CD8阳性T细胞内钙离子流动情况，研究人员发现，经过DCA处理后，细胞内钙离子浓度减少了。由于钙离子-NFAT2是CD8阳性T细胞活化的关键，经过免疫印记分析后，研究人员发现，DCA明显抑制了NFAT2的入核以及转录活性。2 n7 Q! [2 a% E7 b: k
[attach]131196[/attach]
以上结果说明，DCA通过抑制钙离子-NFAT2信号通路来影响CD8阳性T细胞的效应功能。- T" H( G0 ]5 B8 E  G5 a
进一步，研究人员想知道，细胞质中钙离子的减少，究竟是因为钙离子从细胞质外流到细胞外了，还是从细胞质内流到细胞器中了。于是，研究人员着重关注了几个钙泵，包括细胞膜上的PMCA、内质网上的SERCAs和线粒体上的MCU。
通过阻断这些钙泵，研究人员发现，PMCA抑制剂可以改善经DCA处理后的CD8阳性T细胞的效应功能，而阻断SERCAs和MCU则没有效果。
为了确定DCA和PMCA之间的联系，研究人员又进行了免疫共沉试验，结果发现，DCA与PMCA之间存在很强的亲和力。4 O# Z2 ?- |2 }" W: q
[attach]131197[/attach]2 N, ]/ d3 Y4 f
结合动力学数据/ E$ c% Y6 G. m- t' g8 P
这一结果证明，DCA可通过与细胞膜上的PMCA结合，加速了钙离子外排，进而影响了钙离子-NFAT2信号通路，最终抑制了CD8阳性T细胞的效应功能。1 X& ^* p, Z2 n% o- Z
接下来，通过构建结直肠癌小鼠模型，研究人员发现，DCA对CD8阳性T细胞的影响可以在小鼠体内复现，即同样发现，DCA可通过抑制CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应来促进小鼠肿瘤的生长。' t8 v3 U" W% e9 R1 l/ D
[attach]131198[/attach]  c4 d( i( Y+ D& {1 @* y3 A, C
此外，研究人员也在2个月内未接受抗生素治疗的结直肠癌患者粪便中观察到，DCA浓度与CD8阳性T细胞效应因子的表达水平呈负相关。
进一步，研究人员收集了51名结直肠癌患者的粪便样本和肿瘤切片，并对这些粪便样品进行了Shotgun metagenomic测序，最终筛选出了两个在粪便中富集，且与CA分解有关的菌株C. scindens和B. fragilis。* y+ T. X+ ?" Y' O& {/ Q! B
通过构建抗生素预处理小鼠模型，研究人员发现，C. scindens菌株定植才是导致DCA浓度增加、肿瘤生长加快以及肿瘤微环境中CD8阳性T细胞出现功能异常的关键。" ]/ `; E: j6 P2 y% l' J
[attach]131199[/attach]
最后，研究人员观察到，通过使用胆汁酸螯合剂，以及靶向C. scindens的噬菌体可以阻止小鼠结直肠癌的进展，并改善CD8阳性T细胞的抗肿瘤功能。
[attach]131200[/attach]. n( j; `% H( ]
研究机制图
总之，该研究揭示了结直肠癌通过C. scindens产生的DCA来逃避CD8阳性T细胞攻击的新机制，这也为理解肠道肿瘤、肠菌与免疫系统之间的相互作用提供了新的视角。
3 G3 O( T/ M5 C# K1 l- u2 t2 n

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)