干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站
标题:
《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生
[打印本页]
作者:
yinfuhua
时间:
2024-4-21 23:52
标题:
《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生
《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生
5 ?( X$ w% M6 e! i r& k, ]
来源：奇点糕 2024-04-21 11:33
" V: h: ^4 q {9 n
Roberts团队认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。
4 z k D4 O3 U! \- A7 L( A- ]
近日，由圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts和丹娜-法伯癌症研究院Eric S. Fischer领衔的研究团队[1]，在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果。
/ E& \# E4 U) r q3 |
他们在一种罕见癌症——横纹肌样瘤中发现，导致癌症发生的抑癌蛋白发生失活变异之后，如果再让一个关键的蛋白失活，竟然可以恢复癌细胞的分化，逆转癌细胞表型，让癌细胞恢复到正常状态。
4 ?, i+ x% S, [6 ~
研究人员认为，他们的这一发现表明，让癌细胞恢复到正常状态，而不是杀死癌细胞，或许也是一种可行的抗癌疗法。
- p: A+ R( {! v. x8 n
[attach]131757[/attach]
6 ?) v5 a/ e, l+ ]3 b$ q
论文首页截图
" \! W) o) |: N0 A7 N: y
作为一名儿科肿瘤学家，Roberts研究的横纹肌样瘤就是研究抑癌蛋白失活癌症的最佳对象。因为抑癌蛋白SMARCB1缺失，是横纹肌样瘤唯一确定的驱动因素。
; ?; V3 [, I( g' q" e2 q
如果能以横纹肌样瘤为突破口，找到抑癌蛋白缺失癌症的弱点，或许就能给所有抑癌蛋白缺失驱动的癌症，打造一个寻找潜在治疗药物的范式。
5 B9 x; ] k0 e- i
Roberts的研究思路倒是很好理解：既然横纹肌样瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失了，那就看看再缺失哪个蛋白会导致癌细胞崩溃。大家肯定已经发现了，这就是我们熟知的合成致死原理。
0 y# a$ t5 a- W/ u
于是，借助于CRISPR-Cas9基因编辑技术，Roberts团队开始了全基因组级别的筛选，结果还真找到了，这个关键蛋白就是DCAF5。通过反复验证之后，他们发现，在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5成为癌细胞存活的必要条件。
. ~9 E; c7 M0 T; u, `
[attach]131758[/attach]
. C! M# r+ Z0 s2 w0 A1 f/ p
DCAF5基因现身
' E S; X, \$ Y6 `1 n6 N8 C; ~/ ?
那这个DCAF5蛋白又是什么来头呢？
1 b1 w9 P# a* {, f* K" O
实际上，围绕DCAF5蛋白的研究已经有很多了。它可以与一种E3泛素化酶复合物的关键组分相互作用，从而促进蛋白酶体引导的蛋白质降解。简单来说，DCAF5是调节蛋白降解的。
. I6 y5 |4 D6 c" _& A
既然在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5的缺失会导致癌细胞的消亡，那DCAF5的存在肯定帮助癌细胞消除了一些对癌细胞不利的蛋白。
7 c6 p& d* A' @. ^
Roberts团队将目光投在了SWI/SNF复合物（一种染色质重塑复合物，负责调控基因表达）上。实际上，SMARCB1就是SWI/SNF复合物的重要组成部分，SMARCB1的缺失会导致SWI/SNF复合物发生不完全组装。
% F- }/ P3 Z9 X d/ ^8 @
他们推测，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5会促进不完整的SWI/SNF复合物降解；而在DCAF5缺失的情况下，不完整的SWI/SNF复合物会积累，这可能会干扰关键基因的转录，进而对癌细胞产生毒性。
( P8 _) v/ E* D
[attach]131759[/attach]
& G- `6 y$ K7 U+ r6 u3 C, F
DCAF5与E3连接酶复合物结合
: f/ a9 s ?8 n) {: Y* T
为了验证上述猜想，Roberts团队通过检测DCAF5缺失的情况下，SWI/SNF复合物亚基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平，证实DCAF5的缺失确实会导致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平缺失升高，而DCAF5的存在有相反的作用。
4 m* g! G* Y8 T2 @5 y1 i: P( n
不难看出，在SMARCB1失活的情况下，DCAF5确实在调节不完整SWI/SNF复合物的水平。而且后续的实验还证实，DCAF5是直接促进了SWI/SNF亚基的泛素化和降解。
! x$ i9 B/ G/ l- O8 M
接下来的问题是，SMARCB1失活后，不完整的SWI/SNF复合物为啥对癌细胞有害呢？既然SWI/SNF复合物是调控基因表达的，那就得从基因表达的变化入手解决上述问题。
( h* h" k9 z+ c0 @. b$ v
Roberts团队发现，虽然没有SMARCB1的SWI/SNF复合物不完整了，但是它仍能在一定程度上调控基因的表达；而DCAF5的存在让SWI/SNF复合物彻底丧失了调节基因表达的功能，于是癌症就发生。
9 b2 r# w9 }7 E5 w& N; H
有意思的是，Roberts和他的同事发现，DCAF5缺失介导的抗癌活性，实际上是在一定程度上恢复了SWI/SNF复合物的功能，通过调节癌细胞的转录组，打通癌细胞的分化通路，最终将癌细胞逆转为正常状态。
; `# T1 r e: W( F. P% D
[attach]131760[/attach]
/ }6 J# j( r4 A$ \- {
机制示意图
' F5 Y/ L3 D2 F/ ^5 ?" [) a2 \' a
很显然，一种针对抑癌蛋白失活驱动癌症的新治疗思路诞生了。
1 Y: u; y. c$ }. a0 Z/ F. _7 X$ n3 G
不过，还有一个重要的问题需要解决：抑制体内一个正常蛋白的活性，有毒副作用吗？
2 C6 X% |5 { B8 i1 x
Roberts团队构建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠，至少在12周龄内与同窝对照小鼠没有区别。初步看来，在SMARCB1失活的癌症中，抑制DCAF5的活性可能是可行的。
1 r1 \# D, J; G+ @8 R# L
总的来说，Roberts团队认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。
- F1 P7 A1 T( B% \; A: Q0 S
无论如何，希望这项研究成果能为抑癌基因失活驱动的癌症的治疗，打开一扇窗。
5 g! v9 \0 {% D4 [2 V1 C& U! H
9 o" d4 h/ w$ q! ]+ x" h
欢迎光临 干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)
Powered by Discuz! X1.5