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标题: 肿瘤干细胞与肿瘤耐药 [打印本页]

作者: 文献管理员    时间: 2009-3-3 11:51     标题: 肿瘤干细胞与肿瘤耐药

作者:黄宏思作者单位:右江民族医学院微生物学与免疫学教研室,广西百色533000
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3 M$ e" v! n- W, [( H9 U% J5 M& \          【关键词】抗药性;肿瘤;肿瘤干细胞8 r# A- ^  s% r- X2 f. b+ l0 u
                  肿瘤治疗的主要障碍是肿瘤细胞耐药性的产生。未治愈或复发后的肿瘤对多种从未使用过的药物也产生耐药,从而使肿瘤治疗的效果得不到显著提高。对肿瘤耐药发生机制的研究和寻找开发逆转耐药的药物是当前值得研究的重要课题。近年来肿瘤干细胞的研究日益引起人们的关注[1~3],许多研究者陆续从实验中找到并分离出肿瘤干细胞,并提出肿瘤干细胞假说,这种新的肿瘤发生模型很好地解释了药物治疗后肿瘤复发的原因。现介绍其耐药的机制及对策,为临床肿瘤治疗提供指导。2 ]/ k$ L( v# v8 f5 X! ]- A
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  1肿瘤干细胞的发现和研究进展
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& S1 A( ~1 F" |. O6 r1977年,Hamburger等[4]实验证实 1/1000~1/5000 的实体瘤细胞能形成集落,首次明确提出“肿瘤干细胞假说”,该假说认为肿瘤起源于少数的癌干细胞(Cancer Stem Cells, CSCs)。1997 年,Bonnet 等[5]从急性髓系白血病患者骨髓中分离鉴定出第一个CSCs:白血病干细胞,其表型为CD34 CD38-。随后乳腺癌干细胞和脑肿瘤干细胞的相继发现,使肿瘤干细胞假说得到进一步的实验支持。CSCs 同造血干细胞一样,具有自我更新能力,能长期存活,也具有CD34 CD38-表面标记,有相似的基因调控系统,如Wnt信号通路[6]。CSCs的分选大多利用其特异性表面标记和正常干细胞区分,但亦有通过流式细胞分选 SP(side population)细胞来获得。' D. r1 j  n0 A. t0 Y

+ f% d: @& k1 \" A8 @干细胞表达 ABCG2,它可以将荧光染料 Hoechst33342 泵出细胞外而不被染色,其它细胞不具有此功能,因此可以用荧光染色技术结合流式细胞分选技术分选,没有荧光的那群不被染色的细胞叫SP细胞。SP细胞已经在成神经细胞瘤、乳腺癌、肺癌和恶性胶质瘤细胞系中被分离鉴定出来[7]。有实验进一步证实了SP细胞具有自我更新和有限的成熟能力。从肿瘤细胞系中分离出SP细胞,体外培养后发现它能产生SP和非SP两类细胞,移植给小鼠后能使小鼠形成移植瘤,而非SP细胞不能[8,9],故认为CSCs存在于SP细胞群中。
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' }2 q- Y1 J2 z3 H5 `肿瘤干细胞具有很多正常干细胞所具有的特性,干细胞之所以能够保持永生性是因为它具有活跃的DNA修复能力、高表达三磷酸腺苷结合盒(ATP binding cassette,ABC)转运体、耐药、抗辐射、抗凋亡等特性。为此肿瘤干细胞就有可能也拥有耐药特性。2 f1 J9 Z) L- z4 \3 n. Y9 f# F
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  2肿瘤细胞的耐药产生机制
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0 ^' h0 \/ p6 n+ G肿瘤细胞耐药性形成因素主要包括:药物靶标的突变或过表达、使药物失去活性以及使细胞内药物减少等。目前对肿瘤细胞耐药产生机制有四种模型:经典的模型认为一个或多个肿瘤细胞获得基因突变后产生耐药,化疗后这些耐药的克隆仍存活并增殖;而基于CSCs 学说的理论则认为,肿瘤中存在 CSCs,它表达ABC 转运蛋白,因此CSCs及其子代细胞具有天然的抗化疗药物的能力而得以存活使肿瘤复发;第三种“获得性耐药”(acquired resistance) 模型认为 CSCs 表达ABC 转运蛋白,能避免化疗药物的杀伤存活下来,之后CSCs及其子代细胞获得突变如点突变、基因扩增或基因激活,从而产生耐药性[10];第四个是“内源性耐药”(intrinsic resistance)模型,该模型认为肿瘤中的干细胞和各种已分化的细胞均具有内在的耐药性,故化疗对它们作用不大或没有作用,结果肿瘤无限生长。这四个模型均不能单独圆满地解释肿瘤耐药问题,肿瘤耐药性的产生可能是多个因素共同作用的结果。如以前研究发现[11]慢性淋巴细胞白血病细胞对 imatinib 的抗性与染色体易位 t(9; 22)(q34; q11)有关,但这并非 imatinib 产生耐药的唯一原因。最近有实验证明 imatinib 既是 ABCG2 的底物,又是其抑制剂,这使它更容易被表达 ABC 转运蛋白的干细胞排出[12~14]。3 a( \8 c+ ^+ a" P6 {/ U

, |$ x3 `* ~  d% }, d, |# \肿瘤耐药机理还包括许多其它因素,如CSCs处于静息期,而大多数药物主要作用于细胞周期或分裂期细胞,导致耐药。体外研究发现,将BCR/ABL阳性细胞阻止在G1/S期后,imatinib诱导肿瘤细胞凋亡的能力并无明显影响,说明 imatinib 对分裂期细胞是有效的[15]。近年来,越来越多的实验集中到了CSCs 和耐药关系上,并且发现不同的CSCs表达相应的耐药基因,为肿瘤治疗提供了更多的启发。如前列腺癌CSCs 表达ABCG2,保护CSCs不受化疗药物影响,产生耐药,导致疾病复发[16]。, d- d) o$ X6 f$ ?" j" r

0 [8 n( O0 w! |6 S  3克服肿瘤耐药性的对策% R! b& l  D6 j2 ?2 P* e# ^

- Z- q  B, i6 H/ o) x3 t目前肿瘤治疗的难题之一就是肿瘤复发,不能完全根除。抗肿瘤药物一般只能作用于处在细胞周期中的肿瘤细胞,CSCs多在静止期常常不受影响,是疾病复发的根源,加上CSCs具有耐药特性,更难彻底将它清除。CSCs表达ABC转运蛋白对化疗药物产生耐药,这一特性为抗肿瘤治疗提供了新的靶点。从耐药的角度探寻杀伤CSCs的治疗策略,是一个具有深远意义和大有前景的工作,可能为肿瘤的根除带来一线希望。( A) t% v  Y* O* D6 h1 G* y: ~

# E8 ]2 c7 M" f9 F: ]+ L, U对这方面的研究已经有初步尝试。在研究肿瘤耐药机制的同时,科学家们也同时在研究如何克服肿瘤耐药的问题,并提出了一些解决策略。大多数尝试集中在针对ABC 转运蛋白家族,研制ABC 转运蛋白抑制剂。第一代ABC转运蛋白抑制剂包括 ABCB1 抑制剂,如维拉帕米、环孢菌素A。这些药物在临床上常常联合应用,治疗多种肿瘤,治疗的特异性不强[17],效果不理想且常常产生较大细胞毒性作用。第二、三代抑制剂如 PSC833、VX-710、GF120918、LY335979,因化疗药物和ABCB1 抑制剂间的药物代谢相互作用而使临床应用受到限制,其失败的原因可能还包括药物未能抑制其它ABC转运蛋白,如ABCC1和ABCG2。虽然这些ABC转运蛋白抑制剂的临床疗效还不满意,但相关研究证实人类有些肿瘤有ABCB1活性,ABCB1可以被ABC转运蛋白抑制剂抑制[18]。/ W, {4 Y. m( U9 H, v3 L5 K$ W

, P% N+ S& `. \, YABC转运蛋白抑制剂临床疗效并没有人们想象的那样满意,可能的原因有三个:一是人们是通过肿瘤缩小程度来衡量疗效的,但是如果干细胞是产生耐药的主要媒介,那么ABC抑制剂对肿瘤的影响就不会立竿见影,它影响的是复发频率或复发时间。因此,单独使用细胞毒性药物或ABC抑制剂都不能有效地杀伤CSCs,两者如果联合应用将更有效。另一个原因是临床运用的ABC抑制剂可能没有找对正确的转运蛋白作为靶点,导致效果不佳。如许多实验表明干细胞过表达ABCG2,而不是ABCB1,这样临床使用较多的ABCB1抑制剂效果就受限[7]。要证实第二种原因是否正确,需要研发ABCG2抑制剂,FTC(fumitremorgin C)是一种天然的ABCG2抑制剂,但是它有细胞毒性,临床应用受限。现在已经化学合成了多种FTC衍生物,具有特异性高、细胞毒性小的特点[19,20]。第三个原因是MDR转运蛋白本身种类繁多,其活性相互之间有一定的重叠性,单一的针对一种转运蛋白的抑制剂不能完全阻止耐药的产生[21]。虽然 ABC 抑制剂在抑制 CSCs治疗中很有前景,但在临床应用中还必须解决一个棘手的问题,即它只对 CSCs 有特异杀伤作用而对正常干细胞没有毒性。
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  4展望
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肿瘤干细胞学说的提出是人类揭示肿瘤本质的一大进步,为研究肿瘤发病机机制及根治恶性肿瘤的方法指出新的方向,可能是攻克人类肿瘤新的突破点。6 D% n5 E: J  _$ M, ]: D% X5 ~+ c) }+ B

7 s/ _- `0 z& f0 Y$ f. q根据肿瘤干细胞理论,肿瘤细胞群中只有肿瘤干细胞致瘤,化疗的耐药机制也应在肿瘤干细胞中探寻,目前仅知ABC转运体基因家族与此有关,但并非唯一,而是与正常干细胞共有。进一步的研究需要应用新技术新手段比较肿瘤干细胞与正常干细胞的分子差异,寻找肿瘤干细胞特有的耐药基因。另外如何能够选择性地杀伤肿瘤干细胞,但同时不会抑制正常干细胞而发生严重的毒副作用也是值得开发的领域。
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作者: nauticus    时间: 2015-7-30 13:42

不错不错.,..我喜欢  
作者: beautylive    时间: 2015-8-13 18:52

宁愿选择放弃,不要放弃选择。  
作者: nauticus    时间: 2015-9-25 09:54

这年头,分不好赚啊  
作者: 龙水生    时间: 2015-10-2 14:33

干细胞研究非常有前途
作者: MIYAGI    时间: 2015-11-13 20:34

昨天没来看了 ~~  
作者: biobio    时间: 2015-12-25 12:09

端粒酶研究
作者: foxok    时间: 2015-12-25 13:01

顶顶更健康,越顶吃的越香。  
作者: 昕昕    时间: 2016-1-13 15:38

真是汗啊  我的家财好少啊  加油  
作者: haha3245    时间: 2016-1-14 11:42

回答了那么多,没有加分了,郁闷。。  
作者: ladybird    时间: 2016-3-16 20:27

谢谢分享了!   
作者: myylove    时间: 2016-4-4 17:42

慢慢来,呵呵  
作者: myylove    时间: 2016-4-5 08:01

发贴看看自己积分  
作者: txxxtyq    时间: 2016-4-26 16:54

原来这样也可以  
作者: 心仪    时间: 2016-5-23 11:18

干细胞治疗  
作者: 多来咪    时间: 2016-6-7 11:18

慢慢来,呵呵  
作者: 泡泡鱼    时间: 2016-6-15 14:01

@,@..是什么意思呀?  
作者: heart10    时间: 2016-6-17 18:10

今天临床的资料更新很多呀
作者: IPS干细胞    时间: 2016-7-2 09:54

干细胞与基因技术
作者: doors    时间: 2016-7-4 17:52

爷爷都是从孙子走过来的。  
作者: 甘泉    时间: 2016-7-17 16:36

好帖,有才  
作者: keanuc    时间: 2016-7-17 21:09

楼上的话等于没说~~~  
作者: 大小年    时间: 2016-7-18 21:17

真的有么  
作者: 黄山    时间: 2016-7-28 21:25

羊水干细胞
作者: 初夏洒脱    时间: 2016-8-1 09:54

生殖干细胞
作者: dongmei    时间: 2016-8-12 06:04

嘿...反了反了,,,,  
作者: abc987    时间: 2016-10-11 13:43

我也来顶一下..  
作者: pcr    时间: 2016-10-14 16:00

顶顶更健康,越顶吃的越香。  
作者: www1202000    时间: 2016-11-4 21:21

@,@..是什么意思呀?  
作者: syt7000    时间: 2016-11-15 20:34

你加油吧  
作者: xiaomage    时间: 2016-12-21 19:00

我在顶贴~!~  
作者: 123456zsz    时间: 2017-1-2 03:48

赚点分不容易啊  
作者: ikiss    时间: 2017-1-12 14:18

干细胞行业门户 干细胞之家
作者: htc728    时间: 2017-1-16 11:09

真是汗啊  我的家财好少啊  加油  
作者: heart10    时间: 2017-1-19 13:54

HOHO~~~~~~  
作者: ikiss    时间: 2017-1-20 17:35

呵呵,明白了  
作者: dypnr    时间: 2017-2-1 17:21

干细胞研究非常有前途
作者: qibaobao    时间: 2017-2-5 02:53

站个位在说  
作者: 与你同行    时间: 2017-2-6 02:29

怎么就没人拜我为偶像那?? ~  
作者: hmhy    时间: 2017-2-9 04:00

家财万贯还得回很多贴哦  
作者: beautylive    时间: 2017-2-25 16:00

给我一个女人,我可以创造一个民族;给我一瓶酒,我可以带领他们征服全世界 。。。。。。。。。  
作者: 天蓝色    时间: 2017-3-2 10:09

加油啊!!!!顶哦!!!!!  
作者: biodj    时间: 2017-3-15 07:25

好贴坏贴,一眼就看出去  
作者: dd赤焰    时间: 2017-3-17 02:08

干细胞之家是不错的网站
作者: chinagalaxy    时间: 2017-3-18 00:57

间充质干细胞
作者: nosoho    时间: 2017-3-19 06:32

不要等到人人都说你丑时才发现自己真的丑。  
作者: syt7000    时间: 2017-4-19 08:43

声明一下:本人看贴和回贴的规则,好贴必看,精华贴必回。  
作者: 20130827    时间: 2017-5-8 22:08

我的啦嘿嘿  
作者: 三星    时间: 2017-5-20 05:42

孜孜不倦, 吾等楷模 …………  
作者: awen    时间: 2017-6-15 19:18

干细胞分化技术
作者: syt7000    时间: 2017-6-17 19:32

免疫细胞治疗  
作者: pengzy    时间: 2017-6-24 14:11

今天的干细胞研究资料更新很多呀
作者: s06806    时间: 2017-6-28 04:38

肌源性干细胞
作者: kaikai    时间: 2017-7-7 05:50

楼上的话等于没说~~~  
作者: 小敏    时间: 2017-7-19 18:54

我仅代表干细胞之家论坛前来支持,感谢楼主!  
作者: lab2010    时间: 2017-7-28 02:08

干细胞与基因技术
作者: Kuo    时间: 2017-8-9 18:17

哈哈,看的人少,回一下  
作者: leeking    时间: 2017-8-11 17:00

就为赚分嘛  
作者: 快乐小郎    时间: 2017-8-19 20:18

干细胞分化技术
作者: 张佳    时间: 2017-8-21 16:34

感謝樓主 干细胞之家真的不错  
作者: qibaobao    时间: 2017-8-30 15:35

哈哈,顶你了哦.  
作者: 海小鱼    时间: 2017-9-11 11:54

要不我崇拜你?行吗?  
作者: ikiss    时间: 2017-9-14 11:36

胚胎干细胞
作者: 知足常乐    时间: 2017-10-5 04:27

顶顶更健康,越顶吃的越香。  
作者: 橙味绿茶    时间: 2017-10-21 03:13

必须顶  
作者: 修复者    时间: 2017-10-31 14:24

围观来了哦  
作者: 罗马星空    时间: 2017-11-20 16:53

不错!  
作者: xuguofeng    时间: 2017-12-19 20:15

写得好啊  
作者: dataeook    时间: 2017-12-20 15:17

人之所以能,是相信能。  
作者: htc728    时间: 2018-1-9 13:01

干细胞库  
作者: doc2005    时间: 2018-1-25 11:18

说的不错  
作者: tian2006    时间: 2018-3-3 12:18

好贴子好多啊  
作者: dypnr    时间: 2018-3-31 13:34

正好你开咯这样的帖  
作者: dd赤焰    时间: 2018-4-4 16:16

努力,努力,再努力!!!!!!!!!!!  
作者: 锦锦乐道    时间: 2018-4-14 17:18

干细胞产业是朝阳产业
作者: 三好学生    时间: 2018-5-1 12:44

表观遗传学
作者: 某某人    时间: 2018-5-2 01:34

今天临床的资料更新很多呀
作者: 水木清华    时间: 2018-5-3 00:52

快毕业了 希望有个好工作 干细胞还是不错的方向
作者: alwaysniu    时间: 2018-5-5 17:25

是楼主原创吗  
作者: 温暖暖    时间: 2018-5-6 00:43

看完了这么强的文章,我想说点什么,但是又不知道说什么好,想来想去只想  
作者: htc728    时间: 2018-5-15 01:18

干细胞之家是不错的网站
作者: 干细胞2014    时间: 2018-6-11 11:35

胚胎干细胞
作者: changfeng    时间: 2018-6-14 18:41

每天早上起床都要看一遍“福布斯”富翁排行榜,如果上面没有我的名字,我就去上班……  
作者: whyboy    时间: 2018-7-8 13:01

这个贴好像之前没见过  
作者: 未必温暖    时间: 2018-7-21 20:12

今天没事来逛逛,看了一下,感觉相当的不错。  
作者: feixue66    时间: 2018-8-14 23:33

呵呵,等着就等着....  
作者: bluesuns    时间: 2018-8-31 22:33

HOHO~~~~~~  
作者: dreamenjoyer    时间: 2018-9-26 21:25

不错不错.,..我喜欢  
作者: 草长莺飞    时间: 2018-10-5 20:00

顶一个先  
作者: cjms    时间: 2018-12-22 20:06

感谢党和人民的关爱~~~  
作者: xm19    时间: 2018-12-28 12:43

生殖干细胞
作者: sky蓝    时间: 2019-2-19 12:54

真是有你的!  
作者: txxxtyq    时间: 2019-2-22 14:53

不错,看看。  
作者: 命运的宠儿    时间: 2019-3-1 18:37

经过你的指点 我还是没找到在哪 ~~~  
作者: 舒思    时间: 2019-3-8 16:33

又看了一次  
作者: 与你同行    时间: 2019-3-15 22:27

我来看看!谢谢  
作者: sshang    时间: 2019-3-18 12:35

楼上的稍等啦  
作者: keanuc    时间: 2019-3-21 13:08

dc-cik nk  
作者: DAIMAND    时间: 2019-4-3 23:32

彪悍的人生不需要解释。  
作者: apple0    时间: 2019-4-5 10:08

我也来顶一下..  




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