肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞? 4 v6 e* M/ e h( F( C' m) U6 u4 L( }. m9 w( t A
近年来,随着肿瘤干细胞或称癌干细胞(CSC)假说的提出及其模型的建立,人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞,而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的“罪魁祸首”。如果不清除肿瘤干细胞,即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞,最终还是会复发和转移,并对化疗产生耐药性。于是,“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。 6 U1 J. A8 |2 `, o3 C 为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”,人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。然而,经过多年努力,某些肿瘤的特异标记倒是找到不少,但所有肿瘤的共同标记却很少发现。有些标记则是先肯定而后否定,如脑瘤的CD133、黑素瘤的CD271、乳腺癌的CD44等。% S. N N% K3 ?# E6 o
尽管如此,肿瘤异质性依然客观存在,肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源,一种观点认为,致瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞,也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。为此,建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。作者: marrowstem 时间: 2013-10-9 19:36
7 \. @. Z9 I/ \: j4 F; r 造成基因组不稳定性的因素至少有以下4种:碱基和核苷酸切除修复异常——脱氨基胞嘧啶、嘧啶二聚体等DNA损伤修复相关基因缺陷可引起结肠息肉和皮肤癌;错配修复异常——碱基错配及重复序列插入和缺失修复必需的MSH2和MLH1基因缺陷将导致多发性突变和随体(微卫星)不稳定;端粒保持异常——端粒损耗或完全丧失可出现“断裂-融合-桥”循环而使染色体不稳定;双链切口修复异常——双链切口(DSB)检测及单链替换功能缺陷也会引起染色体不稳定,导致染色体结构重排及点突变。 : q* X* G( A8 ~! e; J. R 造成基因组更大不稳定性的因素还有:DNA复制异常——可能的功能缺陷包括致癌基因激活、肿瘤抑制基因丢失或失活、DNA聚合酶抑制、核苷失衡、阻断复制的DNA损伤、复制叉与正在进行的转录相碰撞;染色体分离异常——异常染色体-纺锤体黏连、后期染色单体错误分离、非整倍体子细胞形成等可直接由分裂核查点、姊妹染色体结合、纺锤体定位、纺锤体动态变化等功能缺陷所致。间接分离缺陷则可源于复制应激、缺陷修复和端粒融合引起的分裂前染色体结构重排。此外,胞质分裂或异常复制与微核片段形成过程中也会出现染色体错误分离现象。 ! \, J) f+ T3 ]9 J" H+ A+ `- G; Y/ p0 D5 q$ R7 X 作者: marrowstem 时间: 2013-10-9 19:41
肿瘤发生假说6 p3 y/ d' l# R# s2 J" u
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肿瘤发生的过程非常复杂,致瘤原因至今还是一个谜,有关导致基因组不稳定性的因素仍未揭晓。过去认为,肿瘤的起因是癌基因被活化或抑癌基因被钝化。然而,肿瘤细胞的遗传变异实际上可能呈现出更大幅度及深度的基因组变异。基因突变及基因修饰是良性肿瘤与恶性肿瘤的共同特征,只不过良性肿瘤的基因组不稳定性还没有大到足以令其发生侵袭和转移的地步。 . _, z# n* k& l7 ^" a2 `/ b: R 众所周知,环境中存在各种外源性致癌因素,包括物理诱变剂(如紫外线)、化学诱变剂(如吖啶)和生物诱变剂(如黄曲霉素),它们都应该是某些癌症的“元凶”。除此之外,身体内是否还存在某些内源性致癌因素呢?早就有人关注炎症与肿瘤的关系,而慢性炎症激发一氧化氮诱导缺氧致瘤的假说,可能有助于部分解释内源性因素致癌的分子机理。 , l0 B4 M; d# ~& w % s' d1 D* h' X! T2 \' S作者: marrowstem 时间: 2013-10-9 19:43
本帖最后由 marrowstem 于 2013-10-9 19:47 编辑 " b9 o8 X: G' ~( }# s& w6 e2 n7 m 靶向肿瘤微环境 ; A' D* T4 o9 H & I5 |+ a7 ^! O, b. a 除了靶向攻击肿瘤干细胞外,人们也开始考虑靶向攻击肿瘤微环境因素,正在开展的临床试验涉及针对基质成纤维细胞、免疫细胞和血管形成机制的靶向治疗等。从已经取得的临床数据来看,基质蛋白酶抑制剂及Hedgehog信号通路抑制剂已被证明无效。) X6 v$ m; y/ I- g6 I: O4 a
2010年美国食品药品监管局(FDA)批准开展一项称为Provenge(sipuleucel-T)的免疫细胞治疗临床试验,用于前列腺癌治疗,但该疗法未缩小肿瘤体积,病人生存期仅延长4个月。Bevacizumab已成为第一个获得FDA批准用于进展期非小细胞肺癌及转移性结肠癌治疗的人源化抗血管内皮细胞生长因子A(VEGFA)单抗。FDA还批准了多个VEGF受体2(VEGFR2)抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂用于各种类型的肿瘤治疗,似乎呈现出一派欣欣向荣的喜人景象,但疗效如何仍需拭目以待。 6 f' j* e& L1 Z. a4 p z& e (以上内容均选自科学网博客曾庆平的博文《让治愈癌症不再只是美丽传说 ; m2 x+ n2 G2 m( a }7 e》) / F- M4 b g- z0 y6 q/ c