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标题: 当癌干细胞进入冬眠-一种根治癌症的新概念 [打印本页]

作者: bukuro 时间: 2015-6-24 16:50 标题: 当癌干细胞进入冬眠-一种根治癌症的新概念

不知道我以下写的是否有人在论坛里讨论过，如果有就温故知新，如果没有，大家一起来聊聊。关于癌干细胞根治癌症的战略有几个代表性的研究，大都发表在Nature等上。等抽时间总结总结。

这次先说的是我去年9月份参加日本癌学会学术总会时听的一个发表。发表会场万人空巷。代表研究者是九州大的中山敬一，40多岁，挺年轻的老师。

为什么先说这个，因为现在它临床实施的很顺利，小日本住友制药主导的这次临床。现在已经进入临床试验的最终阶段，新药名字叫「BBI608」，它不同于以往的抗癌剂，抗癌剂只能杀伤癌细胞，对癌干细胞无能为力，而「BBI608」直接作用于癌干细胞和癌细胞。6 b$ U# d9 P" O  r' ]# x
住友制药公布的上市目标是在美国2015年，在日本2016年上市。一旦上市，会成为一个轰动性的话题。背景就说这些，接下来进入主题。  V* I& P" S# j# d4 q6 U

1．抗癌剂不能根治癌症的原因在于癌干细胞的存在/ D) U! p6 a- r2 c
癌干细胞学说没算错的话大概早于10年前就有人提出了，其重要性每年都在增长，现在可以说成长为一个很大的研究领域。

根治癌症一直是一个梦想，但现在的抗癌剂对癌细胞杀伤力很好，却不能根治癌症。或者说治好后复发的几率很高。其原因毋庸置疑是因为癌干细胞的存在。
& }0 ^9 y  c7 @6 O' k
通常癌细胞总是存在于增殖期，无法控制的在生长。但癌干细胞不同，总是处于G0期（静止期）。没有特殊的情况，它并不进行分裂。大多数的抗癌剂都是以阻碍DNA复制和分裂为目标的药品，因此，这些抗癌剂只能作用于癌细胞，对暂不进行DNA复制和分裂的癌干细胞无能为力。: a  ^: ?3 V$ L  I- p* o: Y

2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。
战略是这样的，如果能让癌干细胞像癌细胞一样疯长的话，癌干细胞就会像癌细胞一样，对抗癌剂产生感受性，那么用以往的抗癌剂来杀伤癌细胞就行了。
该如何让癌干细胞变身为癌细胞，单纯的想法是只要将总是处于G0期的癌干细胞从G0期里赶出来，进入到增殖期就行了。, a) Z) W0 i* d# n5 w

3．发现维持G0期的两个因子* |& c( U2 d. R$ G) @
这就需要弄明白维持G0期的因子，研究者发现了两个蛋白，一个叫刹车，英文名叫Fbw7（从G0期到増殖期的刹车）。) J; k* ]' X- _$ c% O
另外一个叫油门，英文名P57（从G0期到増殖期的油门）。控制这两个装置，就能自由控制细胞周期这辆车。. R/ A9 T" j4 Z  y/ a1 Z- C8 z

4．在白血病鼠上进行测试的结果
实验说起来都是大家熟悉的东西，但说起来篇幅会太长了，简单直接说结果吧。2 z0 z# R6 S% v6 g) K) v' |" J
实验结果1 1 I: U. L$ f; I2 b" F) t
是将Fbw7敲掉，导致了白血病鼠的癌干细胞的枯竭。1 R# |1 b- r# D- Q
这说明因Fbw7这个刹车的缺失，导致了癌干细胞无法长存于G0期，一往无前的进入到増殖期，这种异常增殖，被P53检查到，诱导了接下来的细胞死。% S3 R5 i2 f! T: U

实验结果2 ! v4 B/ ]0 v) L! @8 \
在用抗癌剂伊马替尼和抑制Fbw7表达的治疗中，患有慢性骨髄性白血病（CML)的鼠，被完全治愈了。在其生存期間内没有复发。这是一个了不起的结果。3 L/ F8 w6 ~+ A7 M8 j4 \
+ E: f& Y+ ]$ j) X
实验结果3 在使用人白血病细胞的治疗中，用siRNA抑制Fbw7表达 +抗癌剂时，观察到白血病干細胞被杀死。8 X" h) [3 B/ {% A! A! D$ |

4．战略一：撵出G0期疗法! H* J0 M, X; r! F6 H7 i0 y  r+ k
实验证明的是这种战略是可行的，只要抑制Fbw7的表达，将躲藏的癌干细胞从G0期赶出来，其增殖后变身为癌细胞，必然会产生对抗癌剂的感受性。" T- ~( U  `: ^( H+ C  P  Y
在撵出之后投入抗癌剂，此时会杀死全部的癌细胞，这叫做撵出G0期疗法。' Y7 @- G+ z( T) b
$ y" L( M' u' N2 }
5．撵出G0期疗法的危险性: }5 k$ r; E1 L; T" T
正常的干细胞，和癌干细胞一样，也长存于G0期。如果抑制了Fbw7的表达，我们会疑问它的副作用。这里最重要的一点是，Fbw7在白血病干细胞里高表达，而在正常干细胞里低表达。这种差，产生了治疗的空间。换句话说， Fbw7抑制剂 +以往的抗癌剂可以选择性的杀伤白血病癌（长期抑制会有风险）。

6．战略二：如果让癌干细胞进入冬眠3 T/ Y2 @3 ]) ?5 P  n# R9 J
刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。

如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。
; {8 [. ]5 K9 w- B+ D) Y. ^2 _
没有来自癌干细胞的分裂，在除掉已有的癌细胞后，就没有了新的癌细胞的增殖。( B. l  E- X' z& E3 D7 J

此战略假设人40岁患癌症，在接下来的30年的期限内，如果抑制P57的表达，那在寿终可以将癌干细胞永远冬眠在G0期，这G0期冬眠疗法。% W3 t$ g  V& t# k
* Y- \3 D) Q3 O6 h
7．临床实验的进展( r9 j$ h% F$ y7 X" Z' S
Fbw7和P57的抑制剂的筛选已经完成，抑制剂 +以往的抗癌剂的临床进展冒头已经说了，在此省略。) i2 L8 _3 F4 A. w  V

有没有能看完的，是不是太长？

作者: 顺其自然 时间: 2015-6-25 00:03

很好，受教了，谢谢楼主的分享！

作者: yaxiao5708 时间: 2015-6-25 10:36

福音~

作者: zhouleiwang2 时间: 2015-6-25 19:40

看楼主的描述感觉是很有希望的希望的药物。但是干细胞就一定是处于G0期吗？这跟具体的微环境也是有关系的吧。在胚胎发育早期，所有细胞都是干细胞，如果按照这个理论，那这些细胞根本就不能分裂，何谈后来的分化和发育。癌症干细胞似乎也不是完全处于静息状态，2014年，Suling Liu（stem cell report，2014）就提出，乳腺癌肿瘤干细胞处于不断的EMT和MET的转化过程中，两种功能状态具有不同的分裂、迁移等方面的特性。肿瘤干细胞除了某些状态下具有处于G0静息期之外，也有人认为肿瘤干细胞对于化疗药物的抵抗来源于其强大的药物迸出能力（Side population stem cell）。楼主能分享一下文中提到的两个主题的部分重要的参考文献。

作者: drxia 时间: 2015-6-26 00:38

期待临床试验的数据。

作者: anjing 时间: 2015-6-26 16:19

首先谢谢楼主的分享，文章解析的非常简洁、透彻，学习了！

读后有几个问题想与楼主及各位同道探讨：; z5 @9 F+ G% m% h7 m4 r" Z
- u9 |6 m. H( {+ V
1. 关于：2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。，然后用抗癌药物再杀死他们，想法很好；可问题是，
a 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？
b. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？
c.抗癌药物本身对机体的正常细胞都是有毒性的，对机体的免疫力是一个非常大的打击。2 r1 b- {* U2 b% D- L
d.肿瘤干细胞的来源非常复杂，可以是机体的正常干细胞突变而来，但很多情况下是由于细胞分化异常和分化受阻所产生的，也包括楼上同行提到的EMT过程可以产生肿瘤干细胞，（有关这个可以读一读肿瘤界大牛weinberg的文章）。! a2 @, e# ?4 v& y- h. e" y
2.关于“战略二：如果让癌干细胞进入冬眠，刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。”  听起来很振奋，但前提是必须找到只有在肿瘤干细胞中特异性表达P57的开关。因为G0期细胞是机体赖以生存和生长发育，正常代谢和损伤修复必不可少的储备细胞，如果一旦都永远停留在G0期，岂不意味着生命的终止吗？
; k, S" A$ T  X/ S6 H
本人认为针对肿瘤干细胞来治疗肿瘤的思路是值得进一步深入研究的，但距离临床应用还有很远的路要走。, c/ Q) V; z% S  D6 n

作者: anjing 时间: 2015-6-26 16:19

首先谢谢楼主的分享，文章解析的非常简洁、透彻，学习了！

读后有几个问题想与楼主及各位同道探讨：

1. 关于：2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。，然后用抗癌药物再杀死他们，想法很好；可问题是，
a 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？3 ]! g# i9 [  W$ P/ W/ g! }5 [
b. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？
c.抗癌药物本身对机体的正常细胞都是有毒性的，对机体的免疫力是一个非常大的打击。& O- M3 D, L8 _) `. u
d.肿瘤干细胞的来源非常复杂，可以是机体的正常干细胞突变而来，但很多情况下是由于细胞分化异常和分化受阻所产生的，也包括楼上同行提到的EMT过程可以产生肿瘤干细胞，（有关这个可以读一读肿瘤界大牛weinberg的文章）。
2.关于“战略二：如果让癌干细胞进入冬眠，刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。”  听起来很振奋，但前提是必须找到只有在肿瘤干细胞中特异性表达P57的开关。因为G0期细胞是机体赖以生存和生长发育，正常代谢和损伤修复必不可少的储备细胞，如果一旦都永远停留在G0期，岂不意味着生命的终止吗？2 [! h% k4 k" {9 y# k' j

本人认为针对肿瘤干细胞来治疗肿瘤的思路是值得进一步深入研究的，但距离临床应用还有很远的路要走。( B  X* i2 N( Y

作者: marrowstem 时间: 2015-6-26 17:33

本帖最后由 marrowstem 于 2015-6-26 17:34 编辑 * Q0 R) \) M/ I, A" V3 [

恐怕这个还不能算是治愈或控制肿瘤的Achilles' Heel。

作者: bukuro 时间: 2015-6-29 09:07

回复顺其自然的帖子

感谢回复，有时间欢迎一起探讨

作者: bukuro 时间: 2015-6-29 09:07

回复 yaxiao5708 的帖子: d4 K/ W' Q* M4 w

谢谢回复，来一起聊聊

作者: bukuro 时间: 2015-6-29 09:09

回复 zhouleiwang2 的帖子4 U) h9 r* Q5 a& n- L2 y
( A4 ]: a$ a" I8 k
谢谢回复。
不知道是否能回答您的疑问。我这两天太忙，没及时回复，望见谅。* ]7 b. |% ]2 T+ N0 a1 A
{# P; U% l! n/ h1 d
首先，我想研究者的着眼点是成人患者。不是胚胎发育阶段。我们都知道，在胚胎期的组织里，因为需要对应急速的组织增长和成长，干细胞活跃的进行自身复制和向前驱细胞的分化活动。但是成人后，没有了组织增长的需求，生命活动的主要目的只需要维持组织，所以干细胞并不进行增殖，进入休眠状态。这是一般的通论。- p. `6 B9 M! S; q$ `6 I
: a/ u2 v% S5 i* f, i: ^( {
现在可以接受的说法，认为癌干细胞按其由来分为两大类。一类是在血液癌里常见的，起源于正常干细胞的癌化，因此保留了正常干细胞的性质，属于增殖非常慢的的干细胞。
- E$ U9 [2 u5 F! t! B# Q6 G5 S' h* y
另外一种想法说癌干细胞来源于癌细胞的干化。相对来讲增殖较快。后一类在实验室里培养癌细胞时，被观察到在培养癌细胞出现了癌干细胞样的细胞。

我们通常对其毫无对策的是前一种增殖非常慢的癌干细胞，研究的目标定在这一类上。在此前提下，说此类癌干细胞处于G0期，虽然并不严谨，但是可以接受的。1 A1 i, b+ f! u9 H7 [! P7 @
% ~* P8 k0 }2 B. G+ _9 e; k( B' w
这不是一个理论，只是一个可以观察到的普遍现象。正常的细胞每天都在分裂，但是此类癌干细胞的分裂频率是很多天一次，频率低的要几个月一次。" T( z$ k0 p. }; Z, q
6 v9 `% e) F ` a% G% T5 W
这种现象带来了一个新的研究领域，关于癌干细胞的细胞周期的研究。为了形象地表达，他们在这个领域里使用了一个词汇，说癌干细胞处于冬眠状态。

处于冬眠期的癌干细胞几乎不受外来因子的影响，展示了对抗癌剂的抵抗力。所以您提到的癌干细胞特有的药物迸出能力（Side population stem cell），是能够被观察到的现象。

作者: bukuro 时间: 2015-6-29 11:50

回复 anjing 的帖子5 ~( ]5 }' E$ _) A8 j- B2 @

谢谢一起探讨，癌干细胞是个有争议的话题。包括相当多的权威并不承认它的存在。
我按您列的主要条目说一下自己的想法。不知能否让您参考一下。如果不能，您再回复我
5 R: |5 k3 O7 }- W
1-a 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？
1-b. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？
: U6 f) y/ F4 ^" [6 V7 X$ T, {
在您说得不对称性上我加了几个字，用下面这个图说一下。为了让参与讨论的其他同行都理解我们探讨的内容，见谅。) B  @( z  Z! [4 d0 j+ v! }
[attach]70306[/attach]# |( i# M: r. @- D! F* `% E8 M

您所说的无法赶尽杀绝的那部分是上面框里进行自我复制的这群干细胞。. u6 {1 S0 I' Z, k
  m) M0 v+ [- S5 s
我们这样来想一下。癌干细胞或进行自我复制或进行分裂，不管往哪个方向走，都需要先脱离G0期，运转细胞周期才能实现。只要脱离了G0期，DNA分裂产生了变化的那一瞬间，设想就会对抗癌剂产生感受性。$ N! p* x5 F# d& ?! p. \
. _6 W# v; @0 o+ }3 m
所以及时并长期投入抗癌剂，赶尽杀绝理论上是成立的。实际上我们不排除使用抗癌剂有治愈癌症不复发的例子。" _; G. `0 T9 O( K+ q
; b" X3 e# t3 D' {+ M
但长期投入会败在人体的忍耐度上，而准确抓住分裂的那一瞬间，及时投入基本上是很难实现的。因为很多癌干细胞几个月才分裂一次，在事实上产生了对抗癌剂的逃避。
如下图所示，抗癌剂在人体能承受的期间内投入，一般来说无法清除癌干细胞。
[attach]70307[/attach]

所以还需要人为的措施，其中一种方法是让其脱离G0期，进入细胞周期的运转过程。目的是给抗癌剂更多的时间和机会来赶尽杀绝。6 i+ i8 Z$ s& C* H- O

赶尽杀绝其实只是一个形容词。不管在哪个领域，都不存在100%的说法阿，如果非要说的严谨，那用下面这个图应该是比较准确的。
[attach]70308[/attach]$ A' @' `* ?  \5 Q# F! K$ N1 @  @! {
研究免疫学的同行喜欢这样的说法，我们每个正常人身体里都存在癌细胞。每天免疫系统都在和癌细胞做斗争，我们不得癌症，在于其数量少的不足以战胜免疫系统。换句话说，我们治疗癌症，不是将癌细胞赶尽杀绝，而是将其数量控制在我们的免疫系统可以掌控的的范围内，如果做到了，我们可以讲，将癌症治愈了。2 N1 I* e, v6 d; b& p" f

2. P57，是否意味着生命的终止
P57和Fbw7一样，实验数据仅限于白血病中，和正常干细胞相比，这两个因子在癌干细胞中都是高表达的。所以有了治疗的空间。  j, ]. z2 x  F0 U
实际上，Fbw7现在临床进入最后阶段了，再过一段时间，应该有临床数据发表了。1 c$ L; U- a4 o/ K7 N( ]$ d3 z
而P57的想法或许难于让人接受，现在并没有进行临床。有新消息的话，在这里更新。
另外除了Fbw7，还发现了另外一些因子，在世界范围内进行的临床还有很多。

作者: hcoohboy 时间: 2015-6-29 21:53

回复 anjing 的帖子+ O4 \2 s9 R/ r9 a# x3 G& C- s9 E5 F& Z
2 v+ v9 B7 J& g( c' J
提出的很好的questions！
个人也是做CSC研究的，是肿瘤干细胞版主之一，主要focus on liver cancer。
借此机会发表几个感触，抛砖引玉，引起大家一起讨论。. @7 U6 D' |% _0 E- D4 T& _
（1）肿瘤干细胞理论的提出给人耳目一新，但其实只是将很多难题给了一个假设性的解释，是一个一揽子假设，而不是一揽子解决方案，确实，无论基础研究，更不用说所谓的临床治疗，a long way to go!
(2)CSC在不同类型肿瘤中差别很大，这个和不同组织来源的成体干细胞是一样的。所以个人认为只谈论CSC，而不考虑肿瘤类型的讨论或者研究是很难有意义的。
(3) combination therapy 才是出路！single drug target CSC is not enough.
(4)CSCs也是异质性的，也是动态变化的，not single origin. 所以到现在为止都是enriching CSC, isolating CSC at single cell level is hard!
! }' }1 v9 M. A4 q: H( d
正因为CSC有这么多的未知，才有巨大的研究空间，不管发文章还是clinic，都是interesting!

抛砖引玉！供大家讨论的由头！

作者: marrowstem 时间: 2015-6-30 06:58

CSC也会evolution吗？

作者: anjing 时间: 2015-7-1 09:10

本帖最后由 anjing 于 2015-7-1 09:17 编辑
) K V* s& F4 o/ Z6 J/ ^0 l* w; _
回复 bukuro 的帖子3 j2 w+ j7 b4 D, M. n
0 A! Y# t& L6 y5 ?
非常同意您的观点。尤其是您提到的免疫学家的看法我也非常认同。机体得不得病很多时候是决定于机体是否处于一个平衡的状态，某种功能的过强过弱都不好。还有您用的图片也非常好，谢谢！
我理解是，机体里肿瘤干细胞的的存在是不可避免的，只是应该将其控制在一定的数量内，同时要严密监视其活动，一旦进入细胞周期就很容易引发肿瘤。

作者: anjing 时间: 2015-7-1 09:16

回复 hcoohboy 的帖子
r" D: t; u( Q6 ` s
同意您的观点。CSC是一个非常值得研究的领域，除研究肿瘤之外，很多生命过程，如生长发育和衰老死亡的难解之谜都可以通过这方面的研究寻找答案。

作者: 三木一叶 时间: 2015-7-1 22:04

目前并没有特异性表达于cancer stem cell 的因子，很难做到将csc特异性筛选出来。思路是好的，带着癌症生存，我不杀死他，但是不让他增殖就够了

作者: 三木一叶 时间: 2015-7-1 22:08

zhouleiwang2 发表于 2015-6-25 19:40 . G r5 c, s1 v8 Z9 L: Z! ~
看楼主的描述感觉是很有希望的希望的药物。但是干细胞就一定是处于G0期吗？这跟具体的微环境也是有关系的吧 ...

1 E; P; B# ^; `3 ?" x' I: O5 |
我比较认同你的观点，从我目前的实验经验来看，肿瘤干细胞并不总是处于静息状态，其G0期的维持与微环境很有关系。1 z$ e. J% k- B8 G* V, q( u

另一点，肿瘤干细胞强大的抵御化疗药物的机制，也很有可能不是静息，因为我发现，很多能够抵御化疗处理活下来的细胞，其分裂的marker仍然很活跃。所以，也很有可能是你所说的喷出药物能力强有关，我认为应该是多种机制结合，导致耐药的 T' I/ d/ k" j- T
3 Q: s! I0 H; o
4 }2 I- H3 ~$ B7 o% U; T; S4 Q! C
貌似我说了这么多，感觉什么也没说，哈哈

欢迎光临干细胞之家 - 中国干细胞行业门户第一站 (http://www.stemcell8.cn/)