让干细胞永葆青春的miRNA

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生物通报道：这两幅图像可以被认为是干细胞“抗皱霜”的广告：“看细胞如何保持年轻！”这是欧洲分子生物学实验室EMBL的科学家在最近一项研究中的发现。这项研究表明，一个称为microRNA-142的分子可使干细胞保持不变，而不是发育成特定的细胞类型。在适当的条件下，具有低水平microRNA-142的干细胞（绿色，左边）成长为神经元（粉红色，右边）。但是，具有高水平microRNA-142的干细胞（红色，左边）则保持不变（蓝色，右边）。# s7 Z% A3 Q3 m  e  a7 ]

  A# R8 Y! P. H7 J/ I这项研究的负责人Pierre Neveu指出：“似乎这个microRNA可使细胞对周围的环境充耳不闻：无论你‘扔给’它们什么东西，它们都不在乎：它们继续做干细胞。”% j, e; o' B" f0 Z$ O( O1 r
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这一研究结果，发表于最近的《Molecular Systems Biology》杂志，可能对癌症治疗和再生医学，以及更基础的研究，产生一定的影响。Neveu实验室的博士生Hanna Sladitschek发现，这个microRNA可抑制一个基因——该基因可使细胞转变为肿瘤细胞。而且它阻断了与癌症相关的两个连锁反应。Neveu假设：“所以你可以考虑将microRNA传递给细胞，来防止肿瘤的扩散。”
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对于再生医学研究领域的同事来说，这一见解能带来增强的安全性和效率。研究人员在实验室用干细胞培育组织的时候，如果去除含有高水平miRNA-142的细胞，那么，移植回患者的组织中仍含有干细胞的风险将会大大降低，因为这些干细胞可能会发展成为肿瘤。根据的miRNA-142水平选择保留哪些细胞，也可以大大缩短培育这类组织所需的时间。8 A" B7 S) J/ j% G0 {# N$ D* s
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+ \; |! |: m/ V$ ~MicroRNA（miRNA）是长约22nt的非编码RNA，在胚胎发育、细胞分化和器官生成等重要的生物学过程中承担关键性的调控功能。这些短RNA在天然细胞中大量存在，它们能与靶基因的mRNA配对并阻碍其翻译，在转录后水平上调控目标基因的表达。miRNA是治疗癌症等多种疾病的希望，人们一直希望能够解析它们的确切作用机理，并将其应用于临床。近年来，随着研究的深入，有多项研究发现，microRNA参与了各种关键的生物学过程：
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microRNAs引起艾滋病相关的癌症3 G: f1 u$ ]8 ?* p7 E2 N
2014年初，来自美国德州大学和南加州大学的科研人员在《PLOS Pathogens》发表的一项研究首次证明，一组病毒microRNA分子，是健康细胞转化为癌细胞所必需的，并且他们确定了这些微小的病毒分子使健康细胞变成恶性细胞的机制。病毒microRNAs引起艾滋病相关的癌症: p3 |' t7 N5 M0 R3 T1 I7 \

( |; P" n" l. \& p  F3 `* V调控损伤愈合的microRNAs2 _) d/ M( b5 B& U" k
来自德克萨斯大学西南医学中心的癌症研究人员发现，一个被认为在抑制结肠癌中起重要作用的microRNA簇对肠伤口愈合至关重要。Cell发现调控损伤愈合的microRNAs
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MicroRNA能限制癌症的扩散/ G- Y9 i  L2 |! F
在2015年2月份的《Oncotarget》杂志，芝加哥大学Ludwig肿瘤转移研究中心联合主任Weichselbaum及其同事，首次阐释了寡转移（oligometastasis）背后的生物学机制。MicroRNA能限制癌症的扩散' m  @0 h5 ~% a
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microRNA调节肠道通透性
& ?, i  \& ]; p( P8 [已有的研究表明，MicroRNA -29（miR-29）能调节IBS-D病人的肠道通透性增高。来自德克萨斯大学医学分支的研究团队研究并预测miR-29的靶基因，同时探究其在小鼠体内的扰乱作用，成果发表在的Gastroenterology上。Gastroenterology：microRNA调节肠道通透性
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脂质代谢中的microRNA
9 ~0 k1 ~; s/ I; b8 V0 b2015年1月，麻省总医院（MGH）的研究团队在Nature Medicine杂志上发表文章，揭示了在心血管疾病中起重要作用的四种microRNA。这些microRNA会减少关键蛋白的表达，影响高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的生成，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的清除，甘油三酯水平的调控和其他心血管疾病风险因子。Nature医学：脂质代谢中的microRNA
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, O$ @/ r& d: Z, Y, f, imicroRNA塑造了微生物组" H* }% |+ t% R  k
宿主是否能够控制肠道菌，这种控制又是如何实现的呢？Cell Host & Microbe杂志2016年一月十三日发表的一项研究表明，小鼠和人类胃肠道生产的microRNA能够调控肠道菌的组成，帮助机体抵御结肠炎等肠道疾病。重要发现：miRNA塑造了微生物组
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' y0 M6 h  @: b# z2 R- l  s; q一类miRNA可影响脊柱发育
7 ]* F) I2 S1 ^" O( k( g0 Q, o在正确的位置长出正确数量的脊椎骨，是一项重要的工作。最近，科学家们在小鼠中发现了一些分子，它们表现得像脊椎相关基因的“戏剧导演”：告诉这些基因该表达多少。相关研究结果发表在《PNAS》。PNAS：一类miRNA可影响脊柱发育* k+ j7 t  y* S) f; {& i
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miRNAs是血脑屏障的保护者
, ^1 {$ g7 x. ]. M% I美国坦普尔大学医学院的研究人员使用微阵列芯片对原代人脑微血管内皮细胞miRNA表达谱进行分析，鉴定出暴露于促炎细胞因子，肿瘤坏死因子-α，和或无GSK3β抑制下诱导表达的miRNAs。Nature子刊：miRNAs是血脑屏障的保护者/ Y: S% x! b+ h. V
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掌控细胞生死的miRNA
7 h8 `% c. P8 m* U瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH)的研究人员在β细胞中对microRNA开展研究时，发现了一种对压力下细胞死亡起关键作用的microRNA。研究结果发布在2015年5月18日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。Nature Medicine：掌控细胞生死的miRNA4 m  O( ?& u3 D* A+ u1 v4 n

1 H" N1 p3 {# DThe bimodally expressed microRNA miR‐142 gates exit from pluripotency4 Y' c' {* A- a) f' \
Abstract: A stem cell's decision to self‐renew or differentiate is thought to critically depend on signaling cues provided by its environment. It is unclear whether stem cells have the intrinsic capacity to control their responsiveness to environmental signals that can be fluctuating and noisy. Using a novel single‐cell microRNA activity reporter, we show that miR‐142 is bimodally expressed in embryonic stem cells, creating two states indistinguishable by pluripotency markers. A combination of modeling and quantitative experimental data revealed that mESCs switch stochastically between the two miR‐142 states. We find that cells with high miR‐142 expression are irresponsive to differentiation signals while cells with low miR‐142 expression can respond to differentiation cues. We elucidate the molecular mechanism underpinning the bimodal regulation of miR‐142 as a double‐negative feedback loop between miR‐142 and KRAS/ERK signaling and derive a quantitative description of this bistable system. miR‐142 switches the activation status of key intracellular signaling pathways thereby locking cells in an undifferentiated state. This reveals a novel mechanism to maintain a stem cell reservoir buffered against fluctuating signaling environments.