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有致癌能力的tRNA
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Anton Bems& I( ?1 G% j' u1 ?
+ o+ v' W. G: s* |# K3 lCell, 133, 29 – 30, April 4, 2008- G1 g# b& g! ~5 n. t5 A& i
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RNA聚合酶III复合物的一个转录因子Brf1的超量表达可在体外转化细胞并可在体内产生肿瘤。Marshall等表明RNA聚合酶III的转录产物之一起始tRNAMet，可介导这种反应，从而揭示了这种tRNA在肿瘤产生中有非同寻常的作用。
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( \" ^" Z6 c0 o; G! I9 Q RNA聚合酶III(pol III)有17个亚基，是最大的RNA聚合酶。Pol III的转录产物包括不被翻译的tRNA和5S RNA，它们是翻译所必需的。已清楚知道pol III转录因子经常在各种癌症中超量表达，但尚不能确定pol III是否可成为癌症引发因子，因为在肿瘤中没有发现有pol III亚基或pol III转录因子的重复突变。0 l: S1 _$ D# ^8 S
5 a. g) l9 a: k% u. Z Marshall等在本期Cell中的报道揭示了pol III专一性转录因子Brf1在各种培养细胞系中的超量表达，可导致细胞转化，表现为细胞在软琼脂中生长时可形成病灶，在注射进入小鼠后可形成肿瘤。为了证实Brf1通过pol III转录起作用，Marshall等进行了减少pol III复合物另一个组分RPC39含量的上位显性实验。RPC39与Brf1相互作用，使pol III聚合酶与模板结合。他们用小干扰RNA部分去除RPC39（RPC39一般过量存在），发现在Brf1含量正常的细胞中，tRNA水平或细胞增殖均不受影响，但如果超量表达Brf1，可导致增殖停止。在缺少肿瘤抑制因子p53的HCT116结肠癌转化细胞中，Brf1的部分去除可抑制病灶形成，破坏转化细胞的增殖。Marshall及其同事进一步研究了翻译起始复合物的组分之一起始tRNAMet (tRNAiMet，它也是pol III的转录产物之一)在超量表达时是否可以导致细胞转化。他们令人信服地展示了用为tRNAiMet编码的质粒转染细胞可引起细胞转化，而为内部甲硫氨酸编码的tRNAMet的超量表达不能使细胞转化。因此，翻译起始因子tRNAiMet水平的增加倾向于使细胞转化。' Y" K: f8 H. B3 s; N) |& s
& R3 W8 A7 a, _* F 近来人们已认识到蛋白质合成的翻译机制是致癌转化的一个重要途径。这种认识主要是由于揭示了与翻译控制有关的信号传导途径并发现与肿瘤生成有关的微RNA是mRNA稳定性和翻译的重要调节因子。很明显mRNA翻译控制对调节蛋白质合成比先前知道的更为重要。理论上在翻译水平上调节蛋白质合成很重要，因为这可使细胞对条件的迅速改变做出即时反应。在进化过程中细胞产生出了一个精密的控制系统进行翻译调节。在胚胎生成过程中，蛋白质合成的翻译控制使加速生长所需的大量蛋白质得以产生。随之而来的能量代谢是基于无氧酵解，而不是氧化磷酸化，这可以使用大量能量载体作为大分子的组成材料。大多数肿瘤细胞也使用这种方式促进自身生长。/ x$ Y; n! B* d s! b" f0 m( |
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已清楚知道磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导途径可在响应生长因子和营养条件变化时，调节细胞生长和增殖。这条途径在蛋白质合成调节中起关键作用。PI3K途径中的许多组分常在癌症中突变，它的一个重要部分是通过从可鳌合eIF4E的4E-BP中释放起始因子eIF4E，调节依赖于5’帽的翻译。释放的eIF4E可与其他eIF4亚基一起与mRNA 5’端的7-甲基-三磷酸鸟苷(m7GTP)帽结合。这个复合物对由tRNAiMet、eIF2和其他起始因子以及核糖体40S亚基形成的复合物的亲和力有所提高。eIF4E与m7GTP帽的结合以及在tRNAiMet、eIF2和GTP之间形成的复合物对翻译起始十分重要，并受到严格控制。起始因子eIF4E的超量表达或在丝氨酸209上的磷酸化可产生原癌基因的作用。翻译延长因子eEF1A参与氨基酰tRNA与核糖体的结合，它的超量表达可引起细胞转化，这表明翻译起始和延长都是具有可改变mRNA翻译的多种输入的重要调节节点。它们的影响可以是定量和定性的，即总的蛋白质合成可能增加，而调节机制趋向于使有特定结构的mRNA进行组装和翻译。其结果是使为细胞周期蛋白和抗调亡蛋白（如Myc, cyclin D1, Mcl1）编码的mRNA优先翻译，由此可解释为什么特定的翻译起始因子的超量表达或磷酸化以及tRNAiMet的超量表达可促进细胞转化。. H$ m7 \( @ K7 x
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肿瘤细胞可通过一系列的遗传和表观遗传变化逃避生长控制。突变总是发生在响应或影响营养供应的途径，这些途径提供蛋白质、脂类、核酸合成所需要的能量和构建材料。但这也是肿瘤的致命弱点，可通过攻击肿瘤的脉管系统在临床治疗上打击肿瘤这一要害。最近已有人提出通过抑制丙酮酸激酶的M2变种，专一性地攻击肿瘤细胞的能量代谢。M2变种在许多肿瘤细胞中选择性表达，对它的阻断可强迫肿瘤从无氧酵解转移到氧化磷酸化，从而可抑制肿瘤生长。* ^2 `0 u$ A. ~! k; V
2 w7 V; [) f9 w& h! ^/ K# T Marshall等在其新研究中充分展示了破坏依赖于m7-GTP帽的翻译起始，可阻断对肿瘤生长和增殖至关重要的蛋白质合成，这是另一种杀死肿瘤的方法。在这方面，部分抑制依赖于pol III的转录特别令人感兴趣。以参与原癌基因表达或激活的不同途径为标靶抑制原癌基因，可以限制毒性副作用并有效减少原癌基因的功能。抑制PI3K信号传导途径是破坏特定类型蛋白质合成的一种方式。目前，PI3K途径的抑制集中在阻断几种关键组分（如PI3K、Akt和mTOR信号传导复合物）。PI3K途径的这些组分以及其他一些组分的抑制可能有毒副作用或效果不大，因为复杂的反馈环可能导致其他组分的补偿性活化。因此，如果可以通过几个独立的途径达到抑制目的，抑制PI3K途径偏下游的关键部分非常有吸引力。Marshall等的研究通过阻断tRNAiMet合成限制翻译预起始复合物的形成，为我们提供了一种新的选择。通过破坏pol III转录、依赖于eIF4E的翻译起始和丙酮酸M2激酶，找到作用于tRNAiMet的抑制剂组合非常重要。使用作用于不同过程和途径的抑制剂组合可提供增加药物组合治疗指数的增效作用。时间将证明这种乐观态度是否合理。
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7 E9 {$ t* m1 p2 W2 l& G1 _) q+ h本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:49
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