生物芯片发展现状与前景分析

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生物芯片发展现状与前景分析* U$ v% S, D# P9 z3 h* i$ c% e
来源：火石创造 2019-02-15 12:25
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生物芯片（biochip）技术广泛应用于基因组学与蛋白质组学的科学研究、临床疾病诊断、新药研发、司法鉴定和食品安全等领域。2012年12月，我国发布了《生物产业发展规划》，明确提到加快发展包含生物芯片在内的新兴技术，推动我国体外诊断产业的发展；2017年5月，我国发布了《“十三五”生物技术创新专项规划》，在“颠覆性技术”专栏中明确提及要发展微流控芯片，推动生物检测技术向微量、痕量、单分子、高通量等方向发展。- m. y! k* r* W7 q# |! }9 A
一、生物芯片技术研发现状
6 q3 v; U3 n# t1 U" [( _1、生物芯片分类8 S8 i! x2 q7 x; ]0 D( ]
全球首个生物芯片产品问世虽然已有20多年的时间，但生物芯片分类方式仍没有完全统一的标准。比较常见的分类方式有3种，分别是按用途、作用方式和成分来分类。0 b5 F% F$ _) s. X' r  [. l/ r: ]3 p
（1）用途分类0 \# H4 D8 n! S2 H
生物电子芯片：用于生物计算机等生物电子产品的制造。
, D: Y& v+ b; u+ J  i生物分析芯片：用于各种生物大分子、细胞、组织的操作以及生物化学反应的检测。生物电子芯片目前在技术和应用上并不十分成熟，一般情况下所指的生物芯片主要为生物分析芯片。' y7 z5 d' T9 Y; I# }
（2）作用方式分类
  u* N2 K+ z$ ~! k* `! H/ Q5 @主动式芯片：是指把生物实验中的样本处理纯化、反应标记及检测等多个实验步骤集成，通过一步反应就可主动完成。其特点是快速、操作简单，因此有人又将它称为功能生物芯片。主要包括微流体芯片（microfluidic chip）和缩微芯片实验室（lab on chip，也叫“芯片实验室”，是生物芯片技术的高境界）。
7 ?- h" w9 v, D5 Q" k9 ^7 f被动式芯片：即各种微阵列芯片，是指把生物实验中的多个实验集成，但操作步骤不变。其特点是高度的并行性，目前的大部分芯片属于此类。由于这类芯片主要是获得大量的生物大分子信息，最终通过生物信息学进行数据挖掘分析，因此这类芯片又称为信息生物芯片。包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片和组织芯片。6 G" K, D- Z8 J& K
（3）成分分类
" _$ ]) F* ]" U. p/ G基因芯片（genechip）：又称DNA芯片（DNA chip）或DNA微阵列（DNA microarray），是将cDNA或寡核苷酸按微阵列方式固定在微型载体上制成。& ^7 ]$ M  ^/ d' p1 R" d2 S- `
蛋白质芯片（proteinchip或protein microarray）：是将蛋白质或抗原等一些非核酸生命物质按微阵列方式固定在微型载体上获得。芯片上的探针构成为蛋白质或芯片作用对象为蛋白质者统称为蛋白质芯片。
6 P. E5 D# E9 A" i% j; c& x( V细胞芯片（cellchip）：是将细胞按照特定的方式固定在载体上，用来检测细胞间相互影响或相互作用。# d; J/ M1 _, ^8 v
组织芯片（Tissuechip）：是将组织切片等按照特定的方式固定在载体上，用来进行免疫组织化学等组织内成分差异研究。) T# w: d( `* u2 x0 x
2、全球生物芯片专利区域分布情况
- t+ C- I, _% t3 L5 g从1997-2016年全球生物芯片专利公开量主要国家/地区分布情况（图1）可以看出，居前三位的分别为美国、日本和中国，美国有5667个专利族，日本排名第二（5223个专利族），中国以2706个专利族名列第三，韩国位列第四（1230个专利族）。
5 |- O. e5 Q3 j图1 全球生物芯片专利公开量主要国家/ 地区分布情况
7 v( y8 \; C1 f+ r. c1 B2 S( L数据来源：Derwent Innovation+ Y+ i8 M# R; D  y" X  `
全球生物芯片相关专利公开量居前三位的研发机构分别为日本的Seiko Epson Corp（SHIH-C），中国的Shanghai BiowindowGene Dev Inc.（SHAN-N）和BodeGene Dev Co.， Ltd. Shanghai（BODE-N），经查询SHAN-N和BODE-N这两家公司实际上是一家机构，即上海博德基因开发有限公司，为联合基因科技集团下属企业，将两者合并处理之后，共计2625个专利族。值得一提的是，除了SHIH-C一家遥遥领先外，其他研发机构的专利公开量相差并不是太大。在中国公开的专利研发机构中，国内的上海博德基因开发有限公司、复旦大学、浙江大学、上海博容基因开发有限公司和博道基因技术有限公司位列前五名。+ j/ K& H: U7 `' u5 D$ n
二、生物芯片应用领域
1 q, z4 T; a# G* w) ]0 B1、生物制药领域  t' K0 s$ F( |& |
各大药厂和生物技术公司将会使用基因芯片发现筛选新药等。采用基因芯片技术，可以大大加快人类基因组计划的工作进度，其可用于基因测序、基因表达检测和新的遗传标志等，这对寻找新的功能基因、寻找新的药物作用靶点和开发新的基因药物具有重要意义。新药在实验阶段要通过人体安全性实验，就必须观察药物对人基因表达的影响，由于并不知道药物对哪一种基因起作用，因此需对已知所有或一定范围内的基因表达进行检测，采用基因芯片技术可以迅速而准确地完成这一任务。! |2 u  t3 j9 I- Z$ M" C+ x% H% \
2、医学诊断领域& ?$ e8 i9 C; T# U: A  w- X9 c
在优生方面：目前已知有600多种遗传疾病与基因有关。妇女在妊娠早期用DNA芯片做基因诊断，可以避免许多遗传疾病的发生。* q0 p& J6 }5 e: a
在疾病诊断方面：由于大部分疾病与基因有关，而且往往与多基因有关，因而，利用DNA芯片可以寻找基因与疾病的相关性，从而研制出相应的药物，提出新的治疗方法。6 a: U, f1 `# `+ ~8 V
在移植方面：应用于器官移植、组织移植、细胞移植方面的基因配型，如HLA分型。" t8 p( w5 Z* y* s6 `
病原体诊断：细菌和病毒鉴定、耐药基因的鉴定等。
. p7 a! o4 _% g% {& S4 K* L) W) [在环境对人体的影响方面：已知花粉过敏等人体对环境的反应都与基因有关。若对与环境污染相关的200多个基因进行全面监测，将对生态环境控制及人类健康有重要意义。
* E4 C: J5 l3 {5 }. ]  M  D在法医学方面：DNA芯片比早先的DNA指纹鉴定更进一步，它不仅可做基因鉴定，而且可以通过DNA中包含的生命信息描绘生命体的外貌特征。这种检验常用于灾难事故后鉴定尸体身份以及鉴定父母和子女之间的血缘关系。# d' g6 u( G' d
3、食品安全领域
  ~% ]! n6 }) j1 O3 Z$ B- ]6 M/ q（1）基因芯片在食品中致病病原体的检测; z. t3 @# n5 A7 K' H
基因芯片技术可以对多指标并行检测，同时检测多种病毒以及病毒的多种亚型，是目前病毒检测的热点研究方法。2 r5 w) ?! t5 i  g) R% E" e: Z2 X
（2）基因芯片在食源性病毒方面的检测8 B- q1 v, f" ^: e; ~  N
北京出入境检疫检验局搭建了植物源性食品中植物病毒、早害基因芯片检测技术平台，在国内首次用于植物病毒早害检疫，该技术成本低，仅为标准反应体系的7%，突破了基因芯片的应用瓶颈，并实现了高通量的快速检测。7 R/ {" U7 {) ^4 n0 Y4 s' n- o
（3）基因芯片在转基因食品检测中的应用0 P3 J; y" l" g4 s
2007年，天津出入境检验检疫局采用目前已商品化的七种转基因作物基因组核酸的纯化试剂盒，可同时完成对多种作物、多种基因的检测，鉴于已商品化的转基因产品涉及多个基因，因此，应用基因芯片技术建立高通量检测方法在检测中具有明显优势。3 A: R$ g! A3 h+ ]( @2 J- Q
三、生物芯片市场前景, U; v/ Q$ M) E: l
1、全球生物芯片市场前景
1 y3 t+ I; x: [0 ]从全球范围来看，生物芯片市场的发展主要受生物芯片技术驱动。2016年4月，美国市场调研公司BCC Research发布的《全球生物芯片市场调查报告》显示，2014年全球生物芯片产品市场已达39亿美元，并预计2015-2020年，将以31.6%的年复合增长率快速发展，从2015年的47亿美元，增长到2020年的184亿美元。2016年8月，Grand View Research 公司预测，到2024年全球生物芯片市场总值将达到258亿美元，其中DNA芯片约占总值的三分之一，其发展动力主要来源于新药开发过程中的基因组学与蛋白质组学的研究及相应的产品开发。
3 Q2 f6 v. A( r% V目前，北美地区占据了全球生物芯片市场的主导地位，而亚太地区自2016年起进入快速发展阶段，预计中国和印度将成为亚太地区增长最快的生物芯片市场。个性化医疗、快速诊断、药物开发和生命科学研究的兴起，研发投入的增加，群众医疗保健意识的提高，推动了全球生物芯片市场的发展。但制造生物芯片所涉及的高成本可能会给全球生物芯片市场带来挑战。在全球生物芯片市场中表现较好的企业主要有Affymetrix公司、Illumina公司、GE Healthcare公司、Aglient公司和Roche NimbleGen 公司等。
& Q3 c! K& C7 |, u5 ~4 B4 k2、中国生物芯片市场前景
( j. Z% K  @$ B+ `2 l; e7 I中国生物芯片研究始于20世纪90年代，2008年我国生物芯片市场约为1亿美元，之后以超过20%的速度增长，预计到2020年市场规模将达到9亿美元。市场的快速发展主要得益于基因组学与蛋白质组学的科学研究、慢性疾病（如癌症）的诊断、产前筛查检测、中药物种鉴定、农作物育种、司法鉴定、食品检测等因素。
0 d- f$ }1 i* z; U单就狭义的生物芯片技术而言，我国与世界先进水平的差距不大，但应用到民用市场的生物芯片，我国在配套的各种试剂、耗材、仪器和分析软件，特别是芯片点样仪器及自动化反应仪器等方面严重滞后。未来支撑生物芯片的基础核心技术（例如：表面化学技术、点样或片上合成技术、高精密度机械技术、图像识别、数据处理与分析技术）的发展是生物芯片技术的发展重点。政府可通过融资、技术转让、参股、产业合作、股权合作等多种形式和渠道，进行生物芯片技术和个体化医疗产业的扩大和集成，形成先进的生物芯片技术和个体化医疗产业集群，政府在该产业群中需做好市场引导和服务工作，通过各种政府平台吸引各类生物芯片技术开发团队、临床个体化医疗应用团队、投融资团队、市场营销团队、SFDA注册团队、管理团队等集中到该产业群中。
4 w1 M3 L) v/ I: y+ T四、小结
/ T- K0 n3 ^! r) b# w0 A生物芯片是一门实用性极强的技术，因此技术的发展需要以应用为导向。要推动生物芯片技术的发展，应打通转化应用的三个重要环节（需求用户，研究团队，推广企业），形成良性循环。在国家大力发展转化医学和大健康产业的大背景下，生物芯片依靠其独特优势占据着良好的发展空间，成为生物医药产业中有巨大发展前景的一个分支。(生物谷Bioon.com）
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