2019年2月22日Science期刊精华

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2019年2月22日Science期刊精华
: c5 K5 F& l3 {0 X- T. @2 R! a来源：本站原创 2019-02-28 22:51+ E- U2 P' o$ F! U' d
2019年2月28日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年2月22日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
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) `, V, U# I+ ?! v图片来自Science期刊。
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1.Science：重磅！首次构建出由8种核苷酸组成的DNA，从而让DNA编码能力增加一倍
7 {0 T% o& A( Q+ t5 v3 Q' gdoi:10.1126/science.aat0971$ C6 z) ~; h- E9 h6 w- ~3 E

, m- a# U# i2 ?& z, Z; s在一项新的研究中，美国研究人员通过将4种合成核苷酸与4种天然存在于核酸中的核苷酸相结合，构建出由8个核苷酸（也称为碱基）组成的DNA分子（他们称之为hachimoji分子），而且这些DNA分子的形状和行为都像是真实存在的东西，甚至能够被转录为RNA。他们说，这些hachimoji分子的信息存储容量是天然核酸的两倍，因而可能具有无数的生物技术应用。相关研究结果发表在2019年2月22日的Science期刊上，论文标题为“Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks”。$ r' Q2 l* n: P  F& l

" R8 G: l: B0 j) j+ n" q* C无论是什么原因，在过去的40亿年左右的时间里，仅两个碱基对---一个碱基对在鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）之间形成，另一个碱基对在腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）或尿嘧啶（U）之间形成---一直是大自然创造地球上无穷无尽的生命所需要的一切。论文通讯作者、位于美国佛罗里达州的Firebird Biomolecular Sciences公司的项目负责人Steven Benner说，理论上可能会有更多的碱基对。" R  K  v5 {) g# @% J& k. H+ I1 v
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Benner及其团队之前已将两个合成核苷酸---Z和P，它们之间形成一个碱基对---整合到DNA中，并证它们可在体外复制和转录。如今，他的团队增加了另外两个合成核苷酸---S和B，它们之间也形成一个碱基对。
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Benner团队将这两个化学合成的新型核苷酸整合到双链寡核苷酸（也含有G、A、T、C、Z和P）中，然后测试这些分子的解链温度，即让氢键受到破坏形成单链分子的温度。平均而言，他们观察到的解链温度与预测值相差不到2.1℃---这一误差范围与标准DNA寡核苷酸相类似。2 v# d5 c# k# m* z/ l, w7 T

5 F2 ^' K( P" D. C9 E7 Z另外，三种不同的hajimoji DNA寡核苷酸的高分辨率晶体结构证实了结构上的相似性。从化学上讲，hachimoji DNA的形状和行为与标准DNA相类似。然而，读取和处理核酸的酶是很难欺骗的，因此为了将hachimoji DNA转录成RNA---这是一种对它的信息传递能力的测试，Benner团队尝试了许多噬菌体RNA聚合酶变体，直到他们发现一个能够完成这种任务的RNA聚合酶变体。
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通过使用这种RNA聚合酶变体，他们成功地转录了一种已知的称为spinach 的RNA适体的hachimoji版本，它能够结合一种特定的荧光团并经照射后发出荧光。果然，这种转录的hachimoji RNA像预期那样发出荧光。
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  }# g! o- ~& E9 o" B9 U" Q/ b  x5 _& Q! b2.Science：睡眠剥夺加快阿尔茨海默病中的大脑损伤/ L" |. L: v/ q2 Y1 P7 A9 m
doi:10.1126/science.aav2546; doi:10.1126/science.aaw5583! l1 g) K$ J. K/ A, \
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睡眠不佳长期以来与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）有关，但是人们对睡眠中断如何促进这种疾病知之甚少。如今，在一项新的研究中，通过研究小鼠和人类，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现睡眠剥夺增加了阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平。在对小鼠进行的后续研究中，他们发现失眠加快毒性的tau蛋白团块在大脑中扩散---这是大脑损伤的前兆，也是痴呆症产生的一个决定性步骤。这些发现表明睡眠不足有助于促进这种疾病产生，并且提示着良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。相关研究结果于2019年1月24日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans”。, t$ M! f. w' z" f" U2 m
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论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经病学系主任David Holtzman博士说，“这项研究的有趣之处在于它表明睡眠等现实生活因素可能会影响这种疾病在大脑中的扩散速度。我们已知道睡眠问题和阿尔茨海默病之间部分上是通过一种不同的阿尔茨海默病蛋白---β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）---相关联在一起，但是这项研究表明睡眠中断导致破坏性的蛋白tau迅速增加并随着时间的推移而发生扩散。”% t$ h" n4 R( w9 [5 D! Y; [
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3.Science：揭示叶绿体相关蛋白降解机制9 n/ M2 m* e8 m. s+ D
doi:10.1126/science.aav4467
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蛋白降解对于细胞功能是至关重要的，并且它在不同的细胞器中选择性地以不同的机制发挥作用。一些细胞器蛋白被泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）---真核生物细胞质中的一种主要的蛋白水解网络---靶向。在这种情况下，细胞器膜是蛋白降解一个重要屏障。通过在模型植物拟南芥中开展研究，Ling等人在叶绿体（负责光合作用的细胞器）外膜中鉴定出UPS介导的蛋白降解机制。他们确定了Omp85型β-桶外膜通道和细胞质AAA +分子伴侣在叶绿体靶蛋白的逆向转位中实现电导和运动功能。因此，这个过程使得能够通过细胞质蛋白酶体加工外膜蛋白。这种叶绿体相关蛋白降解是由叶绿体定位的E3泛素连接酶SP1对这些靶蛋白进行泛素化启动的。
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3 L. G/ i+ J9 J/ B8 P4.Science：从结构上揭示DNA复制体作用机制
+ t1 c, _8 _' v7 d* qdoi:10.1126/science.aav7003; doi:10.1126/science.aaw6265
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DNA复制体（replisome）协调进行两条亲代链分离和DNA合成。Gao等人报道了最小的一组能够在复制叉上执行前导链和滞后链合成的噬菌体T7蛋白的低温电镜结构。他们可视化观察到参与DNA复制的三种关键酶---DNA聚合酶\解旋酶和引发酶（primase）---与底物DNA形成复合物，从而展示了它们在两条链上的高度动态组装。对原核生物和真核生物复制体的比较揭示了进化上保守的作用机制，这就为理解DNA复制、重组和修复之间的协调提供了结构基础。
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# S3 ?! w  @* E! @$ l5.Science：蛛毒素受体通过同时结合FLRT和teneurin来指导突触特异性  V$ a; P9 N' Q% U* ]3 Y
doi:10.1126/science.aav7969
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在大脑中，突触连接的形成具有高度的特异性，但其潜在的分子机制在很大程度上仍未被探索。突触的形成被认为涉及蛋白彼此间结合通过突触间隙进行的双向信号传导。Sando等人 使用了条件遗传工具和体外测定方法来研究突触形成的机制。他们发现小鼠海马体中的突触形成需要蛛毒素受体（latrophilin）。 蛛毒素受体是G蛋白偶联受体，与称为teneurin和FLRT（fibronectin leucine-rich repeat transmembrane protein）的细胞表面蛋白结合。两种不同的蛛毒素受体介导在相同的海马体神经元上形成不同的突触。 这种功能需要teneurin和FLRT的结合。因此，蛛毒素受体可能通过同时发生的信号传导指导突触形成，这可能有助于解释突触连接的特异性。3 D/ E! v( M; |) g. `. R

5 Q8 Z) `" p- O$ [. h2 N! F: f6.Science：从结构上揭示激活钾离子通道的关键
# d) _4 a* l7 g1 q$ R7 z! r4 ldoi:10.1126/science.aav0569
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0 w& _  v- @) L; \* J使用药物激活钾离子通道有可能治疗癫痫、心律失常和疼痛等疾病。Schewe等人报道了一类具有确定药物核心的带负电荷激活剂（negatively charged activator, NCA），它们使用类似的机制来激活许多类型的钾离子通道。X射线衍射晶体分析、功能分析和分子动力学模拟显示NCA结合在钾离子通道的选择性过滤器下方，从而打开过滤器门并激活钾离子通道。 靶向NCA的这个位点可能会在合理的药物设计中被利用。（生物谷 Bioon.com）
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