Cell：重磅！中俄美科学家揭示人类2型大麻素受体的晶体结构

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Cell：重磅！中俄美科学家揭示人类2型大麻素受体的晶体结构. Y8 A, a, @7 I: |. Z
来源：本站原创 2019-03-02 19:07$ x# `5 S+ |5 q$ K( K! k
2019年3月2日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国、俄罗斯和美国的科学家们通过研究揭示了人类2型大麻素受体的晶体结构，相关研究结果有望帮助开发治疗炎症、神经变性等疾病的新型药物，这项研究中，研究人员将2型大麻素受体的晶体结构与此前发现的1型大麻素受体结构进行了比较，他们认为这两类受体是人类内源性大麻素的阴阳两面。) a  ?* c/ V1 @
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图片来源：Xiaoting Li et al./Cell4 q! W" w2 |% O9 M
依赖受体结构的药物
  t  w1 R, s. x) s9 X这两种名为CB1和CB2的大麻素受体属于内源性大麻素系统，而该系统是人类机体中调节多种生物学过程的信号系统，比如机体代谢、疼痛感、神经活性和免疫功能等；我们都知道，通过靶向作用大麻素受体就能减缓机体特定的病理学状况，包括慢性疼痛等。CB1受体主要存在于机体神经系统中，其负责精神活性效应，而CB2受体则主要存在于机体免疫系统中，有研究表明，其实免疫疗法的主要靶点，同时也是治疗炎性和神经性疼痛疗法的主要靶点，研究者表示，阻断CB2的分子能够降低肿瘤的生长。8 i9 ^2 T3 s0 B, O( c7 w$ Z! ]* o
为了有效治疗人类的病理学状况，新开发的药物就需要特异性地靶向作用CB1和CB2，然而这两种受体非常相似，编码这两种受体的氨基酸序列有44%都是相同的，因此开发一种选择性的药物就需要详细了解这两个靶点的结构；并不像CB1，目前研究人员并不清楚CB2的具体结构。
* D: e, @$ w4 K( ^X射线分析揭示CB2的晶体结构4 d+ L1 V8 l( Z7 S
为了能鉴别出单一分子的形状，研究人员利用许多这样的分子制造出了晶体，当以高度有序的方式排列时，这种分子暴露于X射线下后就会显现出其具体结构，研究者将CB2受体结合到阻断该受体的分子（潜在的候选药物）上制成了一种晶体，利用X射线分析就能帮助研究者观察到CB2的结构，并能阐明器如何与阻断分子（拮抗剂）相互关联的。
" s# n6 }" }8 O7 x4 W然而受体本质上是一种不稳定的蛋白质，为了对其进行研究，研究者就需要利用基因工程学技术对其进行修饰，这就包括引入突变使得蛋白质在不改变其结构或功能的前提下保持稳定状态。研究者表示，CompoMug是一种特殊的软件，其能够预测突变对稳定受体分子功能的可用性，随后研究者就利用实验性手段来检测这些突变，这项研究中，CompoMug软件提示CB2受体含有5个突变。
% M" U& g2 }5 x' _$ V受体结构的发现有望促进新型药物的开发5 R1 [  y6 _1 h7 ?3 @
随后研究者比较了CB1和CB2的结构，他们总结道，激活其中一种受体的物质实际上能够减缓或抑制另外一种受体的功能，反之亦然。最后研究者Petr Popov表示，每一种G蛋白偶联受体的结构都会展现出高效药物的设计思路和前景，如今我们揭示了CB1和CB2两种大麻素受体的晶体结构，后期我们将会设计出选择性的化合物来靶向作用其中一种受体，同时还会通过深入研究开发出能同时靶向两种受体的药物制剂。（生物谷Bioon.com）4 r2 z( v# g& Z
原始出处：! N; m% U- `8 f3 g$ e4 b# c
Li X, Hua T, Vemuri K, et al. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2. Cell. 2019 Jan 24;176(3):459-467.e13. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.0112 B# J! J/ x5 w/ w' ~0 i5 T: n