时隔13年，NEJM再次发布癌症干细胞综述！(ZT)

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8 g, F5 n6 A9 n      癌症最可怕之处在于癌细胞会不断转移扩散，究其原因，根源在于原发性病灶在接受治疗后，通常会有癌症的“种子”，也就是癌症干细胞遗留在体内。这些癌症干细胞潜伏在体内，时刻准备着转移并以更具攻击性和抗药性的形式导致肿瘤复发。
5 G' X* n$ `# A) a) C" n    癌症干细胞一直是癌症研究领域的热点。激动人心的事情来了，时隔13年，新英格兰医学杂志终于再次发表了一篇关于癌症干细胞的综述。这篇综述的作者是来自斯坦福大学的癌症干细胞领域大牛Michael F. Clarke教授，内容主要关于癌症干细胞的临床和治疗意义。
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7 v+ n( _" n% W" d' m提到癌症干细胞，首先要讲正常人体干细胞。人体的干细胞作为生理活动的重要参与者，存在于许多不同的体细胞组织中。干细胞具有强大的三个特性：自我更新、多向分化以及广泛增殖。
% u. d( @' ~4 i! T   成人不同体细胞组织中的干细胞
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& _3 v4 X/ t) f; o9 G发现最早、目前研究最深入以及应用最广泛的干细胞是造血干细胞，1960年，科学家首次对造血干细胞的功能进行描述。造血干细胞作为一种成体干细胞，具有极强的多向分化和自我更新潜能。
0 ^5 X% t. u! u2 u9 t3 V- s/ W   小鼠体内造血干细胞（HSC）的变化过程
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巧的是，癌细胞中也有一类细胞，不但具有自我更新的能力，还能够分化成为多种类型的癌细胞，并且驱动恶性细胞持续的扩增。具有这类特性的癌细胞就是癌症干细胞。8 U5 f! o; M4 K  c" b- I/ i
   正常干细胞与癌症干细胞之间的联系! X; d4 Y5 \. n( H& q3 y) b. Z
  
, E- t: z: D1 z$ U( [" [) }2 p癌症干细胞具有丰富的生物学特征。首先，癌症干细胞可能是原发肿瘤灶所有恶性细胞的源头，或许可能是化疗后复发的耐药细胞的储存库，也可能是造成远处转移的根源。
# W9 e+ A3 v  K' b7 C) I   癌症干细胞可能涉及的机制5 S+ T9 h+ ^/ q# b% D' [
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癌症干细胞在许多髓系白血病和实体肿瘤中都存在，如胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌以及皮肤鳞状细胞癌等。当前研究证实，多种通路和过程都可造成癌症干细胞的产生。而越来越多的证据表明，如果癌症治疗方法不能够消灭癌症干细胞，恶性肿瘤可能会再次生长。; B2 g4 q# W. b4 ?
   通过新的生物生物信息学手段，Dalerba教授等人发现CDX2（caudal-type homeobox transcription factor 2）可作为生物标志物量化结直肠癌中未分化原始细胞的数量。
: U" @/ n. `5 }9 v" |% x    根据Dalerba教授等人的研究证实，CDX2阴性的Ⅱ期结肠癌患者预后极差。这个结论通过另外一组研究人员的结果再一次证实。& K# k0 k6 m& Q, o  r
    由于癌症干细胞通常对标准治疗部分耐药，因此科学家们为研发全新有效的药物作出了许多努力，但是基本上都在临床试验中失败了。+ R( M$ X) ^3 Y) X& p( J
    这些药物失败的原因有很多，其中一些是因为并没有正确的靶向癌症干细胞，其它则是因为错误的把癌症干细胞看成是单种统一性状的细胞，并且没有考虑到正常细胞和恶性的癌症干细胞都能够对环境信号产生应答，不过两者使用的通路其实并不相同。7 r( L4 t/ d/ ]5 o0 N
    干细胞存在的异质性
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近日，美国FDA批准了三种能够针对癌症干细胞的新型药物：Vismodegib、Ivosidenib和Venetoclax。7 Y+ L& j' z4 H' C$ R% Q8 `+ y
1、其中，Vismodegib是一种hedgehog信号通路抑制剂，能够靶向基底细胞癌中的部分癌症干细胞；Vismodegib于2012年1月30日获得批准，是第一个获得FDA批准的Hedgehog信号通路靶向剂。
* I# E; D5 M0 q+ J, L2、Ivosidenib能够抑制基因编码IDH1，被批准用于复发性白血病的治疗；+ {3 y$ L3 ^* v* s6 ?" r8 T7 }
、3、Venetoclax能够增加白血病干细胞中的活性氧ROS，并且能够选择性的杀死白血病中的干细胞。+ V$ C% @3 w- L3 B5 o. L7 |
   值得强调的是，虽然癌症干细胞的研究成果转化为实际的临床应用具有非常广阔的前景，但是目前尚处在起步阶段。要想成功发挥出癌症干细胞研究成果的巨大潜力，还有诸多议题亟待解决。
! J1 F6 y- y* m) C6 }* V6 `, w   首先，需要进一步的明确不同组织中正常干细胞和肿瘤干细胞不同的分子和细胞生物学特征。很明显的是，一些致癌突变能够赋予“部分分化细胞”干细胞的特性。
! Y3 i9 o1 g& o8 H% z* A    基于venetoclax、ivosidenib、vismodegib以及CDX2相关研究提供的证据，癌症干细胞相关生物学研究能够揭示这些癌细胞新的漏洞，为已知和新型疗法提供思路。
5 h& O0 ?8 x' P. q* K    由于致癌突变能够消除癌症干细胞对特定“生存基因”的依赖，因此想要成功的根除癌症干细胞，可能需要针对多种癌症干细胞通路的联合疗法才能起作用。所使用的治疗药物必须同时针对休眠的癌症干细胞与增殖的癌症干细胞、特定突变的癌症干细胞与获得新突变（消除对单个通路依赖）的癌症干细胞。
) U2 a8 Y7 U& k& n& |' ]    白血病复发涉及的癌症干细胞机制
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$ s/ x* e& u: @# C2 u. h    未来，针对癌症干细胞不同靶点的小分子抑制剂、生物制剂以及免疫疗法的联合治疗可能会进入临床并改善患者的预后。
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参考资料* h3 a3 @- P3 L3 K
Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells6 ~% N- [( e( }# Q' D; T: i
DOI: 10.1056/NEJMra1804280
' A8 f. G* l  C* S$ G来源：基因健康那些事儿
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