针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19，Cell期刊最新研究进展一览（第4期）

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针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19，Cell期刊最新研究进展一览（第4期）4 m$ b! z% F4 M: T
来源：本站原创 2020-09-30 18:51; e7 U. c* n+ S, n7 D$ v
2020年9月30日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 （acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日，中国疾病预防控制中心（China CDC）从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻，预后良好。到目前为止，一些患者已经出现严重的肺炎，肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
7 c- V* o0 D7 ?6 a6 ~) E. J
6 X( _0 J$ V: S, K2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严 重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将 病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打 算采用此名称。
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" @( ?9 k! o3 @5 P6 I% w  u冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温 和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。% Y  `: |: r4 g% Z/ E! Z+ k5 H, W

1 N, J* D4 Y5 o6 H基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害，小编针对Cell期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理，以飨读者。
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& W; L% D& U- O- g# ~7 _1.Cell：清华大学和浙江大学联手揭示新冠病毒的分子结构
% t# a" [" |% d8 R! Edoi:10.1016/j.cell.2020.09.018- Q$ f6 v& `( `
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在一项新的研究中，来自中国清华大学和浙江大学等研究机构的研究人员利用低温电子断层扫描（cryo-electron tomography, cryo-ET）和子断层扫描图平均化（subtomogram averaging, STA）技术，报道了真实的SARS-CoV-2病毒的分子结构。相关研究结果于2020年9月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus”。
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( T; t- r" N8 q* @8 Q/ W9 C这些研究人员确定了SARS-CoV-2刺突蛋白在融合前和融合后构象下的天然结构，平均分辨率为8.7～11埃。他们利用质谱分析了天然的SARS-CoV-2刺突蛋白中的N-连接聚糖（N-linked glycan）的组成，发现这些天然N-连接聚糖的整体加工状态与重组SARS-CoV-2刺突蛋白上的聚糖加工状态高度相似。他们揭示出SARS-CoV-2核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP）的天然构象及其高阶组装体。总的来说，这些表征极其详细地揭示了SARS-CoV-2病毒的结构，并阐明了这种病毒如何将它的长达大约30 kb的单分段RNA包装在直径为大约80 nm的壳体内。
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2.Cell：对SARS-CoV-2刺突蛋白变体D614G的结构和功能分析, H' B; S* d: U3 t( g* [, n8 i# a
doi:10.1016/j.cell.2020.09.032
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在一项新的研究中，来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G在人类肺细胞、结肠细胞以及在通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物（包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲）的ACE2同源物而允许被病毒感染的细胞上，比它的祖先病毒更具感染力。相关研究结果于2020年9月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant”。
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7 ~) p  \7 ?" o1 }# uD614G没有改变S蛋白的合成、加工或整合到SARS-CoV-2病毒颗粒中，但由于较快的解离速度，D614G对ACE2的亲和力降低。通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明，D614G破坏了S蛋白的原聚体（protomer）之间的接触，使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态，这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是，靶向S蛋白受体结合结构域（RBD）的抗体的中和效力并没有减弱。. ^; `0 J5 s. r( [& u
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3.Cell：揭示T细胞在控制SARS-CoV-2和降低COVID-19严重程度方面发挥着主导作用
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3 m3 S2 Q, F# }- C; z自从SARS-CoV-2首次出现以来，科学家们一直试图了解在COVID-19的急性期，免疫系统有时是否弊大于利。在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所的研究人员明显地支持免疫系统的有益作用更大。相关研究结果于2020年9月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity”。, y$ W" L# |$ W" O8 A4 @5 E1 U

: g# z5 m- R0 x+ y2 {8 s这项研究证实了多层次的病毒特异性的免疫反应对于控制感染急性期的SARS-CoV-2冠状病毒和降低COVID-19疾病的严重程度是非常重要的，大部分证据都指出T细胞的作用比抗体大得多。另一方面，微弱或不协调的免疫反应预示着疾病的不良结果。这些研究结果表明候选疫苗应着眼于引起广泛的免疫反应，包括抗体、辅助性T细胞和杀伤性T细胞反应，以确产生保保护性免疫。5 T: _! e0 y$ z
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论文共同通讯作者、拉霍亚免疫学研究所传染病与疫苗研究中心教授Shane Crotty博士说，“我们的观察结果也可能解释为什么老年COVID-19患者更容易受到这种疾病的影响。随着年龄的增长，可被特定病毒激活的T细胞库下降，身体的免疫反应变得不那么协调，这看起来是使得老年人特别更容易受到严重或致命的COVID-19影响的一个因素。”
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4.Cell：揭示新冠病毒S蛋白RBD结构域的中和位点和免疫显性位点
8 S6 O* m! R' B# \. E4 ?doi:10.1016/j.cell.2020.09.037$ `% M4 U) `. K: B

" k# U% r% ?0 M( z3 c" r) L在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和Vir生物技术（Vir Biotechnology）子公司Humabs Biomed SA等研究机构的研究人员在647名SARS-CoV-2感染者的队列中，发现对SARS-CoV-2刺突蛋白和核蛋白（nucleoprotein, NP）的抗体反应强度和中和抗体滴度均与临床评分相关。相关研究结果于2020年9月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology”。
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8 w! g; r+ _6 |% G" ]SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域（RBD）是免疫显性的，也是SARS-CoV-2免疫血清中存在的90%中和抗体的靶点。尽管整体RBD特异性血清IgG滴度在半衰期为49天的情形下减弱，但是一些个体的nAb滴度和亲合力（avidity）随着时间的推移而增加，这与亲和力成熟（affinity maturation）相一致。' K' |/ {6 d, @$ D5 W7 w

+ s" ?5 V" g2 z- x: q( R( A7 \9 l5.Cell：单剂ChAd疫苗可保护上下呼吸道免受SARS-CoV-2感染* E8 K5 l% M/ x$ Q/ |' W$ K
doi:10.1016/j.cell.2020.08.026
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在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易医学院的研究人员开发出一种针对SARS-CoV-2病毒的疫苗（称为ChAd），可以通过鼻子一次注射，有效地防止对这种新型冠状病毒敏感的小鼠感染。相关研究结果于2020年8月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2”。
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3 D  d2 s! P' S1 K! u与其他正在开发中的COVID-19疫苗不同的是，这种疫苗是通过鼻子给送的，而鼻子往往是最初的感染部位。在这项新的研究中，这些作者发现这种鼻腔给送途径在全身产生了强烈的免疫反应，但在鼻子和呼吸道中尤其有效，可以防止SARS-CoV-2感染在体内扎根。
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论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易医学院医学教授、分子微生物学教授和病理学与免疫学教授Michael S. Diamond博士说，“我们惊喜地发现在鼻子和上呼吸道内壁细胞中有很强的免疫反应，而且对这种病毒的感染有很好的保护作用。这些小鼠得到了很好的保护，免患这种疾病。在其中的一些小鼠身上，我们观察到了消除性免疫（sterilizing immunity）的证据，即小鼠受到病毒挑战后，没有任何感染的迹象。” 1 s5 \5 x: L9 {. L

$ A. K  q  c- p- c! b2 N6.Cell：揭示细胞因子风暴阻止新冠肺炎患者产生持久的免疫反应
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2 Q, p+ ]9 X" u$ E* p大量细胞因子的释放会导致COVID-19的一些最严重症状。当大量的免疫细胞释放细胞因子时，这会增加炎症，并形成一个反馈循环，从而使得更多的免疫细胞受到激活，这种现象有时也被称为细胞因子风暴（cytokine storm）。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和拉根研究所等研究机构的研究人员指出一些细胞因子在高水平时也可能阻止受感染的人产生长期免疫力，这是因为观察到感染者很少制造产生持久免疫反应所需的B细胞类型。相关研究结果于2020年8月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19”。/ D. P# H0 d" V( M) I
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论文共同通讯作者、拉根研究所的Shiv Pillai教授说，“我们已经看到很多研究已表明对COVID-19的免疫力是不持久的，这是因为抗体会随着时间的推移而下降。这项研究提供了一种解释这种较低质量的免疫反应的机制。”. [4 c, u- s! Q0 B0 u2 C
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7.Cell：无症状或轻度COVID-19恢复期患者产生强劲的T细胞免疫反应$ s: s0 F  _7 _' E
doi:10.1016/j.cell.2020.08.017
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在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员报道，轻度的COVID-19可触发强劲的记忆T细胞反应，即便在没有可检测到的病毒特异性抗体反应的情况下，也是如此。他们表示，自然暴露于SARS-CoV-2或感染这种病毒--导致COVID-19疾病的新型冠状病毒--产生的记忆T细胞反应可能是预防严重疾病反复发作的重要免疫组成部分。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19”。7 f6 t' k6 T/ q, |
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论文通讯作者、卡罗林斯卡学院的Marcus Buggert说，“我们目前正面临着几十年来最大的全球卫生紧急情况。在没有保护性疫苗的情况下，确定暴露者或感染者，特别是那些可能无意中作为主要传播者的无症状或非常轻微的疾病形式的人，是否会对SARS-CoV-2产生强大的适应性免疫反应至关重要。”7 e4 T( h' B# z/ J0 [# N

' `* w' A; u+ s3 g1 e! w  D8.Cell：深度突变扫描揭示新冠病毒S蛋白受体结合结构域突变对S蛋白折叠和结合ACE2的影响% U% a0 u: l" |! J
doi:10.1016/j.cell.2020.08.012
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随着新型冠状病毒的传播，它又出现了新的突变--不管是好是坏。如今，在一项新的研究中，美国霍华德-休斯医学研究所研究员Jesse Bloom和他的同事们已经将近4000种不同的突变如何改变了SARS-CoV-2与人类细胞结合的能力进行了编目。
5 [( H4 r2 Z: K( M8 Z. J$ W2 b! @
' N' J- _. c3 g5 ?他们的数据以交互式地图的形式在网上公开，是科学家们开发抗病毒药物和疫苗以对抗SARS-CoV-2引起的传染病COVID-19的新资源。这项研究还揭示了单个突变可能如何影响这种病毒的行为。相关研究结果于2020年8月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding”。0 g5 t1 W& E3 ]

- Q% R/ c$ ]8 R' E3 D9.Cell：揭示上升的钙卫蛋白和异常的骨髓细胞亚群可区分重度和轻度的新冠肺炎患者
0 [6 C6 N. X! @8 m% p4 b7 \4 Ydoi:10.1016/j.cell.2020.08.002
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在一项新的研究中，法国研究人员对COVID-19患者外周血细胞进行了高维流式细胞分析和单细胞RNA测序，在重症患者中检测到非经典CD14LowCD16High单核细胞消失、HLA-DRLow经典单核细胞积累和大量钙卫蛋白（S100A8/S100A9）释放。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Elevated calprotectin and abnormal myeloid cell subsets discriminate severe from mild COVID-19”。% J- n, y- i, j9 w; X& B- p! w& P
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这些研究人员发现，血浆中钙卫蛋白水平与中性粒细胞计数和疾病严重程度呈正相关。他们还发现血浆中钙卫蛋白水平和利用常规流式细胞仪检测导的非经典单核细胞频率下降，可能能够区分重度COVID-19患者，这提示这两者具有预测价值，值得开展进一步的研究进行前瞻性评价。
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10.Cell：重症COVID-19的特点为骨髓细胞遭受异常调节6 |( V  U, `4 e( ~" u/ M0 B* O
doi:10.1016/j.cell.2020.08.001
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9 B% l+ V3 C$ ]在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院、波恩大学、德国神经退行性疾病中心(DZNE)、亥姆霍兹感染研究中心（HZI）和德国感染研究中心（DZIF）等研究机构的研究人员发现与人们普遍认为的情况相反，COVID-19的严重病程不仅会导致强烈的免疫反应，而且免疫反应会处于一个持续的激活和抑制循环中。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Severe COVID-19 is marked by a dysregulated myeloid cell compartment”。 ' E7 N/ y; s+ r+ J, l9 z& H5 `! @
大多数感染了新型冠状病毒SARS-CoV-2的患者表现出轻微症状，甚至没有症状。然而，10%至20%的患者在COVID-19病程中会出现肺炎，其中一些患者会出现危及生命的后果。论文通讯作者、波恩大学教授、德国神经退行性疾病中心研究小组负责人Joachim Schultze说，"对于这些严重病程的原因，我们仍然不是很了解。在那些受影响的人中测得的高炎症水平实际上表明了一种强烈的免疫反应。然而，临床发现表明免疫反应是并不是有效的。这存在着矛盾。”论文共同作者、柏林夏里特医学院感染性疾病与呼吸医学科医疗部感染免疫学教授解释道，“因此，我们假设免疫细胞大量产生，但它们的功能是有缺陷的。为此，我们分析了患上不同严重程度的COVID-19的患者的血液。”（生物谷 Bioon.com）; X1 b4 X( g0 f7 w) M! h

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