张锋最新论文：这种人体天然蛋白可形成病毒样衣壳，可被改造为mRNA递送载体

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张锋最新论文：这种人体天然蛋白可形成病毒样衣壳，可被改造为mRNA递送载体. t" G; I* r# l5 i" Z
来源：生物世界 2024-03-11 15:05
' |0 x1 E4 \; R- B: I' S$ p在这项研究中，研究团队探讨了人类PNMA蛋白质形成衣壳并包装和递送RNA的潜力。' L- D; U5 W  [9 J  p
张锋教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：Human paraneoplastic antigen Ma2 (PNMA2) forms icosahedral capsids that can be engineered for mRNA delivery 的研究论文。
! {- U) Z0 q. T3 h0 p8 ]/ P该研究开发了一种基于人类PNMA2蛋白的mRNA递送方式，PNMA2蛋白可在人类细胞中自然形成二十面体衣壳，工程改造的PNMA2变体（ePNMA2），可以在体外封装mRNA并将其递送到宿主细胞。; g5 b* S$ p* [# ?/ {" T  D" [1 C

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人类基因组中的一些内源基因编码的逆转录病毒gag样基因，这些基因是从古代逆转录病毒入侵人类基因组后残留下来的序列。8 W+ B+ ]5 w& x
人类的PNMA蛋白家族包含超过12种蛋白质，最初被发现是因为一些PNMA在副肿瘤神经疾病患者中编码自身抗原。一些PNMA蛋白家族成员被证明可以形成gag样衣壳结构域，但它们组装成6 P3 F, d% c- q% X8 A

* B6 E% g/ ^( }' ]6 f, E" F衣壳和在细胞间递送的能力仍不清楚。3 ]8 M' T! \, q( u9 G: a* \
在这项研究中，研究团队探讨了人类PNMA蛋白质形成衣壳并包装和递送RNA的潜力。该研究发现，人类细胞分泌了许多PNMA蛋白，其中PNMA2能够有效地形成二十面体衣壳，并能够在体外从重组蛋白质中进行自组装，然而，天然的PNMA2蛋白并不能自然地包封核酸。; V2 C) Y- k& U* O" ]$ K  i8 U
接下来，研究团队解析了PNMA2的冷冻电镜（cryo-EM）结构，并利用该结构进行了工程化改造，将RNA结合域整合到其C端的工程化PNMA2蛋白（ePNMA2），可在体外封装mRNA，将这些自组装的ePNMA2衣壳与细胞穿透肽LAH4结合，可在哺乳动物细胞中实现高效的功能性mRNA递送，展示了内源性工程化衣壳作为核酸治疗递送载体的潜力。此外，进一步对ePNMA2衣壳进行工程改造，可能在没有LAH4的情况下转染进细胞内，或实现对细胞类型或组织的靶向递送。: U4 P% S2 U* R" g8 Z% A! _
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; X; J" g) C" `* m人PNMA2衣壳的冷冻电镜结构$ P8 n) j# t9 ?" K3 x& N( n
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利用工程化ePNMA2实现RNA的封装和递送
& O4 m0 @8 G3 t% ~  R此外，该研究还发现，PNMA蛋白家族的其他成员也能够形成病毒样衣壳，这表明它们可能也适合用作递送载体，并提高了这些蛋白质参与细胞间通讯的可能性。
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