海南医学院任瑞宝/蔡望伟/上海交通大学陈竺揭示年龄和突变数对克隆造血大小的影响

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PNAS | 海南医学院任瑞宝/蔡望伟/上海交通大学陈竺揭示年龄和突变数对克隆造血大小的影响
' A- f: `3 U8 j* R9 z- i. W2 |) r来源：生物探索 2024-03-13 09:15, Y( m5 w0 P% H) C: \. \
该研究比较了长寿(年龄≥90岁)和普通(年龄60 ~ 89岁)老年组的CH，发现长寿老年组的CH患病率显著升高，TET2和ASXL1突变显著增加。
5 P1 c# ~% D: _0 Y* i+ Z海南医学院任瑞宝、蔡望伟及上海交通大学陈竺共同通讯在PNAS 上在线发表题为“The impact of age and number of mutations on the size of clonal hematopoiesis”的研究论文，该研究报告了长寿(年龄≥90岁)和普通(年龄60 ~ 89岁)老年群体中CH的深入分析。该研究利用靶向深度测序，发现CH的发生发展与年龄和衰老生物标志物的表达密切相关。/ U( ]3 k  x+ O$ `, N
长寿老人组CH发生率显著增高，TET2和ASXL1基因突变频率显著增高，提示一定程度的CH可能有利于延长寿命。有趣的是，CH的大小与年龄( 60~110岁)无显著相关性，也与衰老生物标志物的表达无显著相关性。相反，大的CH大小与每个个体的突变数量之间有很强的相关性。这些发现为CH提供了一个风险评估的生物标志物，同时也表明CH的演变除了受年龄的影响外，还受到其他因素的影响。
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" F4 J: y5 _$ z3 [, X造血干细胞( hematopoietic stem cells，HSCs )在衰老过程中逐渐丧失增殖潜能。同时，在自我更新过程中，HSCs不断积累DNA突变。HSCs的某些突变可引起增殖增加和分化异常。由体细胞驱动突变驱动的造血干细胞及其子代的克隆性扩增被称为克隆性造血( CH )。随着年龄的增长，CH越来越常见，被称为年龄相关性克隆性造血( age-related clone hematopoietic，ARCH )。血液中存在恶性肿瘤相关基因的体细胞突变，而无血液系统恶性肿瘤、发育不良或血细胞减少的证据，且变异等位基因频率( variant allele frequency，VAF )≥2 %，称为不确定潜能的克隆性造血( clone hematopoietic of uncertain potential，CHIP )。
( p0 T/ e2 E8 R( a( @既往研究表明，CHIP的患病率随着年龄增加而稳步增加。常见的CHIP突变影响多个基因，如DNMT3A、TET2、PPM1D、TP53、STAT3、IDH1、IDH2和ASXL1，其中大多数已知与血液系统恶性肿瘤相关。这些突变基因可归类为表观遗传调控因子、剪接因子、DNA损伤应答因子和造血转录因子。除年龄外，CHIP的发生发展还受到炎症、癌症相关治疗、吸烟、遗传因素等因素的影响。$ B# a2 z! E6 ]" c
CHIP与血液系统恶性肿瘤如急性髓系白血病( acute myeloid leukemia，AML )、未明确意义的克隆性血细胞减少症、骨髓增生异常综合征和非血液系统疾病如心血管疾病、实体肿瘤和自身免疫性疾病的风险增加有关，以及总死亡率增加。CHIP还可以在体内激发炎症反应，并对这种炎症环境表现出强大的耐受性，增强CH的适应性，并增加脓毒症、严重冠状病毒感染( COVID-19 )和其他感染的风险。9 H( g1 q8 F: ~- l7 Z: m

' |) J9 k4 _7 _, Y# }5 ^* ], nSetd2在自身免疫性疾病中表达减少（Credit: PNAS）
* i* u9 \+ d. \" F( O. w并非所有的CH都会演变为血液系统恶性肿瘤或其他疾病。因此，CH的风险评估在疾病预防和临床实践中至关重要。研究表明，CH的进化受到突变类型和非突变相关因素的共同影响。研究还发现，CH的大小与疾病进展和预后相关，较大的克隆与较高的疾病风险相关。既往研究发现，高VAF (≥10 % )的个体发生肺癌、痛风、主要不良心脏事件( major adverse cardiac events，MACE )的风险显著增加。CH的大小也被纳入预测髓系恶性肿瘤的CH风险评分中。然而，影响CH大小的因素及其潜在的分子机制。然而，影响CH大小的因素及其潜在的分子机制尚不清楚。
( o( C4 \/ j. k8 f9 u  j体细胞突变驱动的克隆扩增不仅发生在造血系统，而且在全身正常组织中也普遍发生。虽然某些克隆性扩张可以演变成癌症和/或促进其他疾病的发展，但某些克隆性扩张也可能在某些状态下通过对抗压力和老化条件而发挥有益的稳态作用。随着年龄的增长，HSCs的造血能力逐渐下降，这种变化在70岁以后更加明显。虽然CH在各年龄段人群中均有检出，但在长寿人群( 90岁及以上)中尚未进行系统研究。
; w, Z4 L8 k" y/ F6 ?6 i0 C- e基于此，该研究比较了长寿(年龄≥90岁)和普通(年龄60 ~ 89岁)老年组的CH，发现长寿老年组的CH患病率显著升高，TET2和ASXL1突变显著增加。出乎意料的是，在60到110岁的范围内，CH的大小与年龄没有显著的相关性，也与衰老标志物的表达没有显著的相关性。相反，CH的大小与每个个体的突变数量之间存在显著的相关性。这些发现为CH的风险评估提供了生物标志物，并表明CH的演变除受年龄影响外，还受其他因素的影响。& c% g3 x. r0 v+ a

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