《细胞研究》：北大团队发现，“绑架大脑”是多种癌症的共通绝活儿！

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《细胞研究》：北大团队发现，“绑架大脑”是多种癌症的共通绝活儿！  @, j& \% D% a  l
来源：奇点糕 2024-03-25 10:48
4 ?, L1 p% ~' ~: o$ \6 v0 E近日，北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上，表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑，为癌症神经科学提供了新颖的见解。7 r# j4 D! M' L8 e& s! u+ q
近年来越来越多的证据表明，神经系统不仅在人体发育、维持生理平衡及再生中发挥重要作用，同样在癌症发病机制中发挥着核心作用，对癌症发生、生长、传播和治疗耐药性造成直接和间接影响。- _1 x0 a' R, l, h2 j* M
反过来，癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。
: M, }6 v$ T4 r3 |8 L* T这些发现开辟了一个全新的医学研究领域，即癌症神经科学。去年，斯坦福大学著名神经肿瘤学家Michelle Monje领衔的研究团队发表重要研究成果[1]，表明胶质瘤细胞能够加强自身与神经突触的连接，利用神经可塑性过程来促进自身的分裂增殖，让我们对癌症神经科学有了更深刻的理解。) g8 D$ n6 q* U+ ^+ y. ]
近日，北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上[2]，表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑，为癌症神经科学提供了新颖的见解。8 g) ?1 o  A/ D& N# q( B
他们发现，多种癌症类型的细胞都能够释放白细胞介素抑制因子（LIF）和半乳糖结合凝集素-3（Gal3），通过激活特定的大脑区域来促进肿瘤生长。阻断这些信号能够抑制肿瘤进展，并通过减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成和增加CD8阳性T细胞的招募、活性来增强抗肿瘤免疫反应。
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+ R0 s) M. u+ g论文截图$ a3 l9 L$ z. ^" _& `. O( Y) f1 O. s2 y
尽管癌症神经科学的研究领域取得了众多进展，但肿瘤与神经系统之间串扰的病理机制仍未完全阐明，比如肿瘤细胞如何释放特定的信号分子来诱导大脑反应。在这项研究中，杨竞团队使用了肺腺癌小鼠模型、前列腺癌小鼠模型、结直肠癌小鼠模型、乳腺癌小鼠模型进行探索。$ F% C: R: E( S7 w* h# s
他们对小鼠脑部进行了全面评估，从脑最前端的嗅球一直延伸到最后端的脑干。结果发现，虽然荷瘤小鼠的癌症类型不同，但都共享一种大脑反应模式：下丘脑室旁核（PVN）、视交叉上核（SCN）等脑区激活，孤束核（NTS）、弓状核（ARC）等与内脏或代谢信号相关的脑区未被激活。: U6 L6 e7 g7 F
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不同癌症类型的小鼠具有相同的大脑反应
/ Y2 u8 r( g6 Y研究团队还给野生型小鼠植入了由医用级硅制成的假肿瘤。尽管这些假肿瘤与真实肿瘤的体积和重量相似，但未能激活大脑关键区域的神经活动，意味着肿瘤的物理存在并不是触发大脑特殊反应的主要因素。
3 I  u9 `$ O. [9 F& O% N8 E0 Z# l( ^RNA-seq和蛋白质组学分析结果显示，不同癌症类型的肿瘤细胞都会释放白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素3（Gal3）来与大脑交流，LIF和Gal3以协同方式上述触发大脑反应。给野生型小鼠同时注射LIF和Gal3后，小鼠的大脑反应模式与荷瘤小鼠相同。
8 p- B3 k, o' d5 k: u此外，前列腺癌、膀胱癌、输尿管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌等癌症患者的LIF和Gal3血浆水平显著提升，支持其在肿瘤激活大脑特定区域中的关键作用。
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( }8 B7 l; y2 ~  U' W/ G$ r. U! w多种癌症类型患者的LIF、Gal3血浆水平提高
) y; s& e: F, Q基因敲除的结果证明，肿瘤细胞正是利用LIF和Gal3来劫持大脑为自己的发展铺路。
; u7 O; [6 i3 c下丘脑室旁核是负责启动传出交感神经信号的关键中枢大脑区域。肿瘤细胞释放的LIF和Gal3激活下丘脑室旁核后，通过交感神经信号促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成，从而减少CD8阳性T细胞的活性。( h4 u3 a% h/ L1 V/ h

+ u+ B1 R2 i/ ]. T/ z8 U机制
: v# J9 Q2 p& g5 i4 b通过基因敲除，或者使用LIF小分子抑制剂（EC330）或Gal3小分子抑制剂（GB1107）来阻断LIF、Gal3介导的信号通路，可以减少癌症诱导的特定大脑区域活动；另一方面，能够延缓荷瘤小鼠的肿瘤生长，并增强抗肿瘤免疫，增加CD8阳性T细胞在肿瘤中的招募，降低MDSCs的数量。
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敲除后肿瘤生长被抑制1 j% j+ V& @; S% s4 w4 S$ p$ v( Z" o
不仅如此，使用交感神经切除术移除荷瘤小鼠脾脏的交感神经输入，也可以减少MDSCs的数量。相反，体外实验结果表明，交感神经递质去甲肾上腺素（NE）能够增强MDSCs的免疫抑制基因表达，β-肾上腺素受体拮抗药（普萘洛尔）处理可以完全逆转这种效果。3 p: z  m8 X# Q. T
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MDSCs血浆水平下降
/ `0 I' p8 q& v! f& J总之，杨竞团队找到了不同类型肿瘤细胞劫持神经信号的惯用伎俩，表明多种癌症类型可以共享特定的信号通路来与神经系统进行通信。LIF和Gal3诱导大脑反应的具体机制，有待更加深入的探索。
4 Z' A6 @% l/ Q7 Z% l参考文献：
& }$ Y1 Y  u. J' U9 `[1]Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06678-1. doi:10.1038/s41586-023-06678-1
9 @1 C8 \. r- o[2]https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z- U( f% Z( ?  g* B* g& n: x, v

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