华中科技大学研究者们揭示了核AGO2通过激活ANKRD1转录促进衰竭心脏心肌重塑

yinfuhua

华中科技大学研究者们揭示了核AGO2通过激活ANKRD1转录促进衰竭心脏心肌重塑% a3 R- x2 v2 ?6 [) N! @; W* J( k
来源：网络 2024-03-27 17:30
; P6 Q) S, P8 k3 p- E本研究结果表明，在压力超负荷诱导的衰竭心脏中，核AGO2表达上调，它在细胞核中作用于ANKRD1转录。ANKRD1具有双面性，胞浆形式位于肌节的I带区域，而胞浆形式诱导病理性MYH7激活和心脏重塑。* J/ {+ U# V' h, p
慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的临床综合征，由各种结构或功能损害的脑室充盈或射血引起。心力衰竭(HF)的患病率在全球范围内呈上升趋势，这是因为人口老龄化导致的发病率增加，控制不良的危险因素(如高血压、糖尿病和肥胖)的患病率上升，以及由于循证治疗的实施，心力衰竭患者的生存时间延长。即使随着综合药物治疗(如ARNI、β阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂)的发展，仍有约20-30%的被诊断为心衰的患者在5年内死亡。0 q1 A: _# d7 X1 _

0 x0 P9 j2 Q) I* F2 y, N+ I图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38475992/
8 e9 Z- ~, [( C5 S6 t- Z近日，来自华中科技大学的研究者们在Mol Ther杂志上发表了题为“Nuclear AGO2 promotes myocardial remodeling by activating ANKRD1 transcription in failing hearts”的文章，该研究揭示了核AGO2通过激活ANKRD1转录促进衰竭心脏心肌重塑。0 h$ y" [; r/ T5 ]) W% J+ T
心力衰竭(HF)表现为关键基因的转录和转录后重新编程。许多研究表明，microRNAs可以移位到亚细胞细胞器，如细胞核，以调节基因的表达。然而，在HF中，作为microRNA机制核心成员的亚细胞ArgAerte2(AGO2)的功能特性仍然难以捉摸。
% P, a; z. p) }AGO2定位于心肌细胞的胞浆和胞核，并在心力衰竭患者和动物模型中显著增加。研究者通过携带心肌细胞特异性肌钙蛋白T启动子的重组腺相关病毒(血清9型)证实了核内AGO2而不是胞浆AGO2的过度表达加剧了横动脉缩窄(TAC)手术小鼠的心功能障碍。
4 j8 o; ]/ m& u, n- f* _; }在机制上，核AGO2激活ANKRD1的转录，编码Ankyrin重复结构域蛋白1(ANKRD1)，该蛋白在细胞质中作为肌节I-带的一部分在胞质中具有双重功能，在细胞核中作为转录辅助因子。, U  G7 N" W* l" p. L0 U4 _6 w3 g
核内ANKRD1的过表达通过诱导病理性MYH7的激活重新获得了心脏重塑的一些关键特征，而胞内ANKRD1似乎具有心脏保护作用。在临床实践中，研究者发现抗寄生虫药物伊维菌素和ANKRD1核定位信号模拟肽ANPep能够阻止ANKRD1核输入，从而改善TAC诱导的心衰患者的心功能。
( c3 j0 n( |6 a. B
/ `) ?1 i0 U2 |5 T" T机制总结图* t) ]/ z' S7 B$ q6 M8 w/ b
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38475992/( X5 F- D3 F" `
总之，本研究结果表明，在压力超负荷诱导的衰竭心脏中，核AGO2表达上调，它在细胞核中作用于ANKRD1转录。ANKRD1具有双面性，胞浆形式位于肌节的I带区域，而胞浆形式诱导病理性MYH7激活和心脏重塑。重要的是，AGO2基因敲除、ANKRD1基因敲除和阻断ANKRD1核输入能够有效地挽救TAC诱导的心衰患者的心功能不全。（生物谷 Bioon.com）
# i0 T4 U5 b5 ~5 @: g' C5 {参考文献: P4 T! p, J* v! H
Rong Xie et al. Nuclear AGO2 promotes myocardial remodeling by activating ANKRD1 transcription in failing hearts. Mol Ther. 2024 Mar 11:S1525-0016(24)00159-X. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.03.018.2 r" v1 C; `" S" @8 J
6 M2 B* j4 i5 s+ Z4 h0 S5 Q: ^