鞘内注射靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR-T细胞有望治疗复发性胶质母细胞瘤

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Nat Med：初步临床试验表明鞘内注射靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR-T细胞有望治疗复发性胶质母细胞瘤
6 Y/ [6 k& _  k+ t1.        胶质母细胞瘤8 r9 n' e8 u* k* [2 i! `  \$ ~) I
2.        CAR-T 细胞疗法: O6 V2 B% {7 w# t7 o9 G
3.        EGFR
9 k. A& U" Y2 r- X; V) ^7 I+ y4.        IL13Rα20 K+ M/ V+ B( h
来源：生物谷原创 2024-03-29 13:44/ U; ^6 O+ [! G
CAR-T细胞疗法已获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于抗击白血病等多种血癌，但科学家们一直在努力改造诸如T细胞之类的免疫细胞，使其能成功地寻找并杀死实体瘤。# P& `6 U, o7 o9 }/ i2 g
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导了一项正在进行的1期临床试验，首批六名接受靶向两种脑肿瘤相关蛋白的CAR-T 细胞疗法治疗的患者的早期结果显示这种细胞疗法有望减少复发性胶质母细胞瘤（GBM）（一种侵袭性脑癌）患者体内的实体瘤生长。: x( I" Z: D/ G' v) I! m
这一发现表明这种“双靶点”方法在开发有效、持久的实体瘤（如GBM）疗法方面迈出了令人鼓舞的一步。相关研究结果于2024年3月13日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results”
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; P9 L) o  A# z6 m# V$ ]6 H论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学与神经外科助理教授Stephen Bagley博士说，“这是首次对胶质母细胞瘤患者给送靶向两种靶点而非一种的CAR-T细胞疗法。我们的研究结果表明，这是朝着正确方向迈出的一步，这种通过患者脊髓液给送的方法，可能是开发出能够战胜 GBM 复杂防御系统的疗法的关键。”1 p( S2 ^( [: G) s6 a+ J# j7 j7 G3 o
GBM是成人中最常见也是最具侵袭性的一种癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管经过了数十年的研究，但目前还没有已知的治愈 GBM 的方法，已获批准的治疗方法（如手术、放疗和化疗）在延长患者预期寿命方面效果有限。然而，即使经过积极治疗，大多数患者的 GBM 仍会复发，这就是所谓的复发性 GBM。复发性 GBM 的中位生存率不到一年。
$ R; R+ l$ h1 eCAR-T 细胞疗法利用患者自身的免疫系统来对抗癌症；患者的 T 细胞——在体内寻找并对抗疾病和感染的白细胞，从体内提取出后，经过重新编程以识别特定类型癌症特有的蛋白或抗原，然后再将它们灌注回患者体内，以便寻找并消灭癌细胞。8 [4 I- }4 }/ t; b0 L) Q( o# K
CAR-T细胞疗法已获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于抗击白血病等多种血癌，但科学家们一直在努力改造诸如T细胞之类的免疫细胞，使其能成功地寻找并杀死实体瘤。实体瘤构成了包括GBM在内的绝大多数癌症类型。
2 @) |$ m. T' l. j+ K& {Bagley说，“GBM和其他实体瘤面临的挑战是肿瘤异质性，这意味着GBM肿瘤内的细胞并不都是一样的，或者说都具有CAR-T细胞所要攻击的相同抗原，而且每个人的GBM都是独一无二的，所以对一名患者有效的治疗方法对另一名患者可能并不那么有效。更重要的是，GBM 肿瘤可以躲避患者的免疫系统，阻断原本可以对抗肿瘤的免疫细胞---包括经过改造的CAR-T 细胞以及患者自身的免疫细胞。我们面临的挑战是如何绕过肿瘤的防御系统进行治疗，从而杀死肿瘤。”3 w7 T7 w% x3 `, p, r! ?

) g6 m" m( \  g' T6 s  Q) L2 _图片来自Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02893-z
4 n6 F3 y( Z- J在这项临床试验中，这些作者使用了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心胶质母细胞瘤转化卓越中心主任Donald M. O'Rourke医学博士实验室开发的一种技术。这种技术可提供靶向脑瘤中常见的两种蛋白——表皮生长因子受体（EGFR）和白细胞介素-13 受体α2（IL13Rα2）的CAR-T 细胞，其中据估计 60% 的胶质母细胞瘤表达EGF， 75% 以上的胶质母细胞瘤表达IL13Rα2。治疗血癌的CAR-T细胞疗法通常是通过静脉注射进行的，而在这项新的研究中，这些作者通过注射脑脊液对这些双靶点CAR-T细胞进行鞘内注射，这样它们就能更直接地到达大脑中的肿瘤。  M' F5 U5 I6 W5 k4 D
在靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR-T细胞给送24至48小时后，核磁共振成像扫描显示，所有六名患者的肿瘤大小都缩小了，而且这种缩小在一部分患者身上持续了几个月。+ b0 p7 i( N) o2 Y+ V
O'Rourke说，“这些结果令我们倍感振奋，我们迫切希望继续进行我们的临床试验，这将让我们更好地了解这种双靶点CAR-T细胞疗法如何影响更多的复发性GBM患者。这种癌症在每个人身上都是独一无二的，因此更广泛的患者将帮助我们确定最佳剂量，更好地了解神经毒性等影响，并更牢固地确立疗效。”
) D# F, j. g9 e7 {CAR-T细胞疗法的一个主要问题是神经毒性，尤其是在给送到大脑时，当有毒物质改变神经系统的活动时，就会发生神经毒性，并可能破坏或杀死称为神经元的脑细胞。这些作者报告说，在这项临床试验中，所有六名接受这种双靶点CAR-T细胞疗法治疗的患者都出现了很大的神经毒性，但这种毒性是可控的。（生物谷 Bioon.com）
6 E( F' ?. Y, V. I. U3 ^参考资料：
* }3 y7 ]: z" s6 b  F6 ~' kStephen J. Bagley et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrentglioblastoma: phase 1 trial interim results. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02893-z.
2 d; p* C$ s6 r“Dual-Target” cell therapy appears to shrink brain tumors, Penn Medicine research finds
. Q9 t! X" J& n. K' `https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/dual-target-cell-therapy-appears-to-shrink-brain-tumors0 t% t; ~5 B# w. l) z% t4 f- S3 T2 \

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